Análisis de la Semaglutida para el Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Introducción

La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) representa un desafío global de salud pública, caracterizado por una fisiopatología compleja que involucra resistencia a la insulina y disfunción progresiva de las células beta pancreáticas. El manejo eficaz de la DM2 requiere enfoques terapéuticos que no solo controlen la hiperglucemia, sino que también aborden comorbilidades asociadas y reduzcan el riesgo de complicaciones a largo plazo. En este contexto, las terapias basadas en incretinas, particularmente los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1 RA), emergieron como una clase terapéutica fundamental. Los GLP-1 RA mimetizan la acción de la hormona incretina endógena GLP-1, promoviendo la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa, suprimiendo la secreción de glucagón, retardando el vaciamiento gástrico y reduciendo el apetito. Además del control glucémico, muchos agentes de esta clase han demostrado beneficios adicionales, como pérdida de peso significativa y protección cardiovascular.

La semaglutida, un potente GLP-1 RA de acción prolongada, representa un avance notable en esta clase terapêutica. Está disponible en formulaciones para administración subcutánea semanal (Ozempic®) y oral diaria (Rybelsus®), ofreciendo flexibilidad en el tratamiento. Su eficacia robusta en el control glucémico y en la inducción de pérdida de peso, junto con evidencias de beneficios cardiovasculares, ha posicionado a la semaglutida como un agente clave en el manejo de la DM2.

Este informe tiene como objetivo proporcionar una revisión científica exhaustiva, crítica y exclusivamente fundamentada en evidencias de publicaciones académicas de alto impacto revisadas por pares. Se analizarán estudios clínicos aleatorizados (ECA), metaanálisis y revisiones sistemáticas con DOI válido, enfocándose en la farmacología de la semaglutida, sus indicaciones clínicas y guías de uso en la DM2, eficacia clínica (control glucémico, pérdida de peso, resultados cardiovasculares), perfil de seguridad (incluyendo datos a largo plazo y eventos adversos específicos como gastrointestinales, pancreatitis, riesgo de cáncer de tiroides y retinopatía), aspectos farmacoeconómicos y debates científicos actuales, incluyendo el uso off-label. Fuentes no académicas, como medios populares, blogs o pre-prints, son estrictamente excluidas para garantizar el rigor científico.

Sección 1: Farmacología de la Semaglutida

1.1 Estructura Química y Modificaciones

La semaglutida es un análogo polipeptídico del GLP-1 humano, compuesto por 31 aminoácidos, que exhibe un 94% de homología con el péptido nativo. Esta alta homología estructural es un criterio de diseño importante, con el objetivo de minimizar el potencial inmunogénico, una preocupación observada con análogos anteriores como exenatida y taspoglutida. La estructura de la semaglutida incorpora modificaciones estratégicas en relación al GLP-1 nativo, diseñadas para optimizar su perfil farmacocinético y resistencia a la degradación enzimática:

• Sustitución en la Posición 8: La alanina en la posición 8 del GLP-1 nativo fue sustituida por ácido 2-aminoisobutírico (Aib). Esta modificación confiere resistencia a la escisión por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), una de las principales vías de inactivación del GLP-1 endógeno. La protección contra la degradación por la DPP-4 es un factor crucial para prolongar la vida media del fármaco.
• Sustitución en la Posición 34: La lisina en la posición 34 fue sustituida por arginina, una modificación también presente en la liraglutida. Esta alteración demostró ser útil durante el proceso de producción semi-recombinante del análogo de GLP-1.
• Acilación en la Posición 26: La lisina en la posición 26 es acilada con una cadena de diácido graso C18 (ácido esteárico diácido) a través de un espaciador hidrofílico (linker) compuesto por ácido gamma-glutámico y dos unidades de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (γGlu-2xOEG). Esta es una diferencia clave en relación a la liraglutida, que utiliza un monoácido graso C16 (ácido palmítico) ligado vía un linker γGlu. La cadena de diácido C18 más larga y el linker específico en la semaglutida promueven una unión significativamente más fuerte y reversible a la albúmina plasmática (>99%), además de reducir la depuración renal.

La combinación de estas modificaciones representa una estrategia sofisticada de ingeniería molecular. El GLP-1 nativo posee una vida media extremadamente corta, del orden de minutos. La liraglutida, con su cadena C16 y linker γGlu, alcanzó una vida media de aproximadamente 13 horas, permitiendo la administración una vez al día. La semaglutida fue diseñada con el objetivo de permitir la administración semanal. Esto exigió no solo la resistencia a la DPP-4 (Aib8), sino también una unión a la albúmina sustancialmente más fuerte (diácido C18). El linker γGlu-2xOEG, más largo e hidrofílico que el de la liraglutida, fue crucial para mantener la potencia de unión al receptor GLP-1 (GLP-1R) a pesar de la fuerte afinidad por la albúmina, probablemente minimizando el impedimento estérico entre la albúmina ligada y el receptor. Esta combinación resulta en la vida media prolongada de aproximadamente una semana observada para la semaglutida.

El desarrollo de una formulación oral (Rybelsus®) representó un desafío significativo, dadas las barreras a la administración oral de péptidos, como la degradación en el ambiente ácido y proteolítico del estómago y la baja permeabilidad a través del epitelio gastrointestinal. La innovación clave fue la co-formulación de la semaglutida con un potenciador de la absorción, el N-(8-[2-hidroxibenzoil] amino) caprilato de sodio (SNAC). El SNAC actúa aumentando transitoriamente el pH local en el estómago, protegiendo la semaglutida de la degradación, y facilitando la absorción transcelular del péptido a través de la mucosa gástrica. Esta tecnología permitió el desarrollo del primer GLP-1 RA oralmente activo.

1.2 Farmacodinámica y Mecanismo de Acción (MOA)

La semaglutida ejerce sus efectos terapéuticos actuando como un agonista selectivo del receptor GLP-1 (GLP-1R), mimetizando las acciones fisiológicas del GLP-1 endógeno. La activación del GLP-1R, un receptor acoplado a la proteína G de la familia B, ocurre en diversos tejidos clave para la homeostasis glucémica y el control del peso, incluyendo el páncreas, el cerebro y el tracto gastrointestinal. Los principales mecanismos de acción incluyen:

• Acciones Pancreáticas:
  • Estimulación de la Secreción de Insulina: La semaglutida potencia la secreción de insulina por las células beta pancreáticas de manera dependiente de la glucosa. Esto significa que el estímulo a la liberación de insulina es más pronunciado cuando los niveles de glucosa sanguínea están elevados, como después de una comida, y disminuye a medida que la glucemia se normaliza. La unión al GLP-1R activa la adenilato ciclasa, aumentando los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP activa la proteína quinasa A (PKA), que a su vez modula canales iónicos (cierra canales de K+ dependientes de ATP, abre canales de Ca2+ dependientes de voltaje) y promueve la liberación de Ca2+ de reservas intracelulares (vía IP3), llevando al influjo de Ca2+ y a la exocitosis de gránulos de insulina. Estudios también sugieren una mejora en la eficiencia del procesamiento de la proinsulina en insulina.
  • Inhibición de la Secreción de Glucagón: La semaglutida suprime la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas, también de forma dependiente de la glucosa. La reducción del glucagón disminuye la producción hepática de glucosa, contribuyendo al control de la glucemia de ayuno y postprandial.
  • Efectos sobre las Células Beta: Estudios preclínicos e in vitro sugieren que los GLP-1 RA, incluyendo la semaglutida, pueden promover la proliferación de las células beta y reducir su apoptosis, potencialmente contribuyendo a la preservación de la masa de células beta.
• Acciones Gastrointestinales: La semaglutida retarda el vaciamiento gástrico. Ese efecto contribuye a la reducción de la excursión glucémica postprandial y puede aumentar la sensación de saciedad.
• Acciones Centrales (Cerebro): La activación de GLP-1Rs en áreas del cerebro como el hipotálamo está asociada a la reducción del apetito y de la ingesta de energía, aumento de la saciedad y potencial reducción de la preferencia por alimentos ricos en grasa. Esos efectos centrales son mediadores importantes de la pérdida de peso inducida por la semaglutida.
• Acciones Hepáticas: La semaglutida contribuye a la supresión de la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis), principalmente a través de la modulación de los niveles de glucagón e insulina.

Además de estos mecanismos primarios, la semaglutida demuestra otros efectos farmacodinámicos relevantes. Hay evidencias de mejora en la sensibilidad a la insulina, que puede ser parcialmente mediada por la pérdida de peso. Se observan también efectos benéficos en el perfil lipídico, con reducción de los triglicéridos de ayuno y colesterol VLDL, y reducción de la presión arterial. Evidencias emergentes sugieren potenciales efectos antiinflamatorios, neuroprotectores y hepatoprotectores, incluyendo la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA o NASH) en ensayos clínicos.

La multiplicidad de acciones de la semaglutida, que van más allá del control glucémico directo, es fundamental para su eficacia clínica integral. La combinación de los efectos pancreáticos, centrales y gastrointestinales resulta en un control glucémico robusto asociado a la pérdida de peso sustancial. Los beneficios adicionales sobre factores de riesgo cardiovascular (presión arterial, lípidos), inflamación y potencialmente otros órganos (hígado, cerebro) contribuyen al perfil favorable de reducción de riesgo cardiovascular demostrado en ensayos clínicos y sustentan su uso en condiciones más allá de la DM2, como obesidad y NASH.

Una característica farmacodinámica crucial es la naturaleza dependiente de la glucosa de la estimulación de la insulina y de la supresión del glucagón. Los GLP-1 RA ejercen su efecto insulinotrópico principalmente en condiciones de hiperglucemia, y su efecto disminuye a medida que los niveles de glucosa se normalizan. Esto confiere un bajo riesgo intrínseco de hipoglucemia cuando la semaglutida es utilizada como monoterapia o en combinación con agentes que no aumentan la secreción de insulina independientemente de la glucosa (como la metformina). Sin embargo, ese perfil de seguridad cambia cuando se combina con terapias que pueden causar hipoglucemia independientemente de los niveles de glucosa, como sulfonilureas o insulina, exigiendo cautela y potenciales ajustes de dosis de esos agentes concomitantes.

1.3 Farmacocinética (Formulaciones Subcutánea y Oral)

El perfil farmacocinético (PK) de la semaglutida se caracteriza por su larga duración de acción, posibilitada por las modificaciones estructurales descritas anteriormente. Existen diferencias importantes en la absorción y biodisponibilidad entre las formulaciones subcutánea (SC) y oral.

Semaglutida Subcutánea (Ozempic®):

• Administración y Absorción: Administrada una vez por semana por inyección subcutánea. La absorción es lenta pero extensa, resultando en alta biodisponibilidad absoluta, estimada en cerca del 89%. Las concentraciones plasmáticas máximas (Tmax) se alcanzan entre 1 a 3 días después de la inyección.
• Distribución: El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 12,5 litros. La semaglutida presenta alta unión a proteínas plasmáticas (>99%), principalmente a la albúmina, lo que contribuye significativamente a su larga vida media y distribución limitada a los tejidos.
• Metabolismo: La semaglutida es metabolizada principalmente por escisión proteolítica del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral de ácido graso. No se identificaron metabolitos principales con actividad farmacológica significativa. El metabolismo no depende de una vía orgánica específica (como hepática o renal) para su depuración.
• Eliminación: La característica farmacocinética definitoria es su larga vida media de eliminación, que es de aproximadamente 1 semana (variando de 165 a 184 horas). La depuración es lenta, ocurriendo primariamente vía metabolismo. Los metabolitos son excretados principalmente en la orina y en las heces. La excreción renal de semaglutida inalterada es mínima (aproximadamente 3% de la dosis). El estado de equilibrio (steady state) de las concentraciones plasmáticas se alcanza después de 4 a 5 semanas de administración semanal.

Semaglutida Oral (Rybelsus®):

• Administración y Absorción: Administrada una vez al día en forma de comprimido oral. La absorción ocurre primariamente en el estómago, facilitada por el SNAC. La biodisponibilidad absoluta es muy baja, estimada entre 0,4% y 1%. La absorción se ve significativamente perjudicada por la presencia de alimentos, agua en exceso u otras medicaciones orales concomitantes, exigiendo administración en ayunas con cantidad limitada de agua (≤120 mL) y un período de espera de al menos 30 minutos antes de cualquier otra ingestión. El Tmax es rápido, ocurriendo aproximadamente 1 hora después de la administración. Existe una variabilidad inter e intraindividual considerable en la exposición después de la dosis oral.
• Distribución: El volumen de distribución es ligeramente menor que la formulación SC, en torno a 8 litros. La unión a proteínas plasmáticas permanece muy alta (>99%).
• Metabolismo: La vía metabólica es idéntica a la de la semaglutida subcutánea (degradación proteolítica y oxidación del ácido graso).
• Eliminación: A pesar de la vía de administración diferente y de la baja biodisponibilidad, la vida media de eliminación de la semaglutida oral es similar a la de la formulación SC, en torno a 1 semana. El estado de equilibrio se alcanza después de 4 a 5 semanas de administración diaria.

El perfil PK de la semaglutida sustenta directamente sus regímenes de dosificación. La vida media excepcionalmente longa (~1 semana) permite la conveniencia de la administración subcutánea semanal. Para la formulación oral, aunque la vida media es la misma, la administración diaria es necesaria para superar la baja biodisponibilidad y la alta variabilidad en la absorción. La dosificación diaria permite la acumulación gradual del fármaco a lo largo de 4-5 semanas hasta alcanzar concentraciones terapéuticas en el estado de equilibrio, con la larga vida media ayudando a suavizar la variabilidad diaria en la exposición y mantener niveles terapéuticos.

Estudios farmacocinéticos indican que la exposición a la semaglutida no se ve afectada significativamente por insuficiencia renal (leve a grave, incluyendo enfermedad renal terminal) o insuficiencia hepática (leve a grave). Esto se debe a que la principal vía de eliminación es el metabolismo proteolítico ubicuo, y no la depuración por órganos específicos, y la excreción renal del fármaco inalterado es mínima. Consecuentemente, los ajustes de dosis basados apenas en la función renal o hepática generalmente no son necesarios, lo que simplifica el uso en pacientes con DM2, que frecuentemente presentan comorbilidades renales o hepáticas. Es importante notar que, aunque los ajustes de dosis basados en la PK no son necesarios, consideraciones clínicas, como el riesgo aumentado de lesión renal aguda (LRA) en caso de deshidratación por efectos colaterales gastrointestinales, aún se aplican.

Sección 2: Indicaciones Clínicas y Uso en Diabetes Tipo 2

2.1 Indicaciones Aprobadas y Recomendaciones de Guías (ADA/EASD)

La semaglutida posee indicaciones regulatorias específicas y ocupa una posición prominente en las guías de tratamiento para la DM2.

Indicaciones Aprobadas: Tanto la formulación subcutánea (Ozempic®) como la oral (Rybelsus®) son aprobadas por agencias reguladoras como la FDA (Food and Drug Administration) de EE.UU. y la EMA (European Medicines Agency) como adyuvantes a la dieta y al ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con DM2. La semaglutida oral también es aprobada para uso como monoterapia en pacientes para los cuales la metformina es considerada inadecuada debido a intolerancia o contraindicaciones. Adicionalmente, la semaglutida subcutánea (Ozempic®) posee una indicación específica para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE – definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal) en adultos con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida.

Posicionamiento en las Guías (ej: ADA/EASD 2022): Las guías clínicas de sociedades médicas importantes, como la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD), reflejan la evolución del tratamiento de la DM2, incorporando las evidencias de beneficios cardiorrenales de nuevas clases de medicamentos.

• Pacientes con ECV Aterosclerótica (ASCVD) o Alto Riesgo Cardiovascular: Para pacientes con DM2 y ASCVD establecida, las guías recomiendan preferentemente el uso de un GLP-1 RA con beneficio cardiovascular comprobado (como semaglutida SC, liraglutida, dulaglutida) o un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2i) con beneficio comprobado, independientemente del HbA1c basal o del uso de metformina, para reducir el riesgo de MACE. En pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular, pero sin ASCVD establecida, el uso de estos agentes también es considerado.
• Pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC): En pacientes con DM2 y ERC (con tasa de filtración glomerular estimada ≥ 20-30 mL/min/1.73m²), los SGLT2i con beneficio renal comprobado son generalmente la terapia preferencial inicial para reducir la progresión de la ERC y el riesgo de insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, los GLP-1 RA con beneficio cardiovascular comprobado son recomendados como alternativa o adición importante, especialmente para la reducción de MACE en esta población. El ensayo FLOW demostró específicamente que la semaglutida reduce resultados renales clínicamente importantes en pacientes con DM2 y ERC.
• Pacientes con Foco en la Pérdida de Peso: Para pacientes con DM2 donde la pérdida de peso es un objetivo terapéutico prioritario, los GLP-1 RA son fuertemente recomendados debido a su alta eficacia en la reducción del peso corporal. La semaglutida y el tirzepatida (un agonista doble GIP/GLP-1) son destacados por su potencia en este aspecto.
• Opción Oral: La disponibilidad de la semaglutida oral (Rybelsus®) es reconocida como una opción valiosa para pacientes que prefieren evitar inyecciones o tienen dificultades con la autoadministración de medicamentos inyectables.

Limitaciones de Uso y Contraindicaciones: La semaglutida no está indicada para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Es contraindicada en pacientes con historia personal o familiar de carcinoma medular de tiroides (CMT) o en pacientes con síndrome de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (NEM 2), debido al riesgo de tumores de células C de la tiroides observado en roedores. La semaglutida no debe ser utilizada en combinación con otros GLP-1 RA. Algunas fuentes también listan historial de pancreatitis como contraindicación o motivo de cautela.

La evolución de las guías de tratamiento de la DM2 demuestra un cambio significativo de un paradigma enfocado casi exclusivamente en el control glucémico hacia un enfoque centrado en las complicaciones y comorbilidades del paciente. Los resultados de grandes ensayos clínicos de resultados cardiovasculares (CVOTs) y renales, que revelaron beneficios inesperados de ciertas clases de medicamentos como GLP-1 RA y SGLT2i, fueron el motor de esa transformación. Ensayos como SUSTAIN-6, PIONEER-6, LEADER y REWIND establecieron la capacidad de GLP-1 RA específicos en reducir MACE, mientras ensayos renales como el FLOW añadieron evidencias de nefroprotección. Como resultado, las guías ahora priorizan estos agentes en pacientes con ASCVD, múltiples factores de riesgo CV, ERC o IC, muchas veces independientemente del control glucémico inicial.

La introducción de la semaglutida oral (Rybelsus®) abordó una barrera práctica importante para la adopción más amplia de los GLP-1 RA: la necesidad de inyección. La aversión a las agujas o la dificultad en la autoadministración puede limitar el uso de terapias inyectables. La formulación oral ofrece una alternativa conveniente que puede facilitar el inicio más temprano de la terapia con GLP-1 RA y potencialmente mejorar la adherencia al tratamiento a largo plazo. Sin embargo, la eficacia de la semaglutida oral depende críticamente de la adherencia estricta a las instrucciones de administración (tomar en ayunas, con cantidad limitada de agua, y esperar antes de ingerir alimentos, bebidas u otros medicamentos orales). Esto introduce un tipo diferente de desafío de adherencia que requiere educación cuidadosa del paciente.

2.2 Regímenes de Dosificación y Administración

La administración y la titulación de la dosis de la semaglutida son cruciales para optimizar la eficacia y minimizar los efectos adversos, especialmente los gastrointestinales. Los regímenes difieren entre las formulaciones subcutánea y oral.

Ozempic® (Subcutáneo):

• Iniciación: El tratamiento se inicia con una dosis de 0,25 mg administrada por vía subcutánea una vez por semana durante las primeras 4 semanas. Esta dosis inicial no es terapéutica en términos de control glucémico, pero sirve para mejorar la tolerabilidad gastrointestinal inicial.
• Titulación: Después de 4 semanas con 0,25 mg, la dosis debe aumentarse a 0,5 mg una vez por semana. Si se necesita un control glucémico adicional después de al menos 4 semanas en la dosis de 0,5 mg, la dosis puede aumentarse a 1,0 mg una vez por semana. Para pacientes que necesitan un control glucémico aún mayor, la dosis puede aumentarse a 2,0 mg una vez por semana, después de al menos 4 semanas en la dosis de 1,0 mg. La dosis máxima recomendada para el tratamiento de la DM2 es de 2,0 mg por semana. (Es importante notar que las doses para el manejo crónico del peso bajo la marca Wegovy® siguen un esquema de titulación diferente y alcanzan una dosis de mantenimiento más alta, 2,4 mg por semana, pero esto está fuera del alcance primario de esta revisión enfocada en la DM2).
• Administración: La inyección es subcutánea y puede aplicarse en el abdomen, muslo o parte superior del brazo. Debe administrarse una vez por semana, en el mismo día cada semana, a cualquier hora del día, con o sin comidas. Se proporcionan instrucciones específicas para el caso de omisión de dosis. Plumas inyectoras prellenadas están disponibles en diferentes dosificaciones (por ejemplo, pluma roja para 0,25/0,5 mg, pluma azul para 1,0 mg). Las plumas no deben compartirse entre pacientes para evitar el riesgo de transmisión de infecciones.

Rybelsus® (Oral):

• Iniciación: El tratamiento comienza con un comprimido de 3 mg tomado una vez al día durante los primeros 30 días. Así como la dosis inicial SC, esta dosis oral inicial de 3 mg se destina principalmente a mejorar la tolerabilidad.
• Titulación: Después de 30 días con 3 mg, la dosis debe aumentarse a 7 mg una vez al día. Si se necesita un control glucémico adicional después de al menos 30 días en la dosis de 7 mg, la dosis puede aumentarse a la dosis de mantenimiento máxima de 14 mg una vez al día. Los comprimidos están disponibles en las concentraciones de 3 mg, 7 mg y 14 mg.
• Administración: Este es un punto crítico para la eficacia de la semaglutida oral. El comprimido debe tomarse entero, con un sorbo de agua (no más de 120 mL o 4 onzas), al menos 30 minutos antes de la primera comida, bebida u otra medicación oral del día. El estómago debe estar vacío. El prospecto advierte que el no seguimiento de estas instrucciones disminuirá el efecto del medicamento.

Cambio entre Formulaciones: Es posible cambiar a los pacientes entre Ozempic® y Rybelsus® basándose en la conveniencia y necesidad del paciente, aunque los detalles específicos de conversión de dosis no se proporcionan en las fuentes consultadas.

Ajustes de Dosis: Al iniciar la semaglutida, se debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos concomitantes que aumentan la secreción de insulina, como sulfonilureas o insulina, para mitigar el riesgo de hipoglucemia. Como se mencionó en la Sección 1.3, los ajustes de dosis basados apenas en la función renal o hepática generalmente no son necesarios.

La necesidad de una titulación gradual de la dosis, tanto para la formulación subcutánea como para la oral, es una estrategia fundamental para manejar la tolerabilidad. Los efectos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) son los más comunes con los GLP-1 RA y tienden a ser más pronunciados al inicio del tratamiento y durante los aumentos de dosis. Iniciar con dosis bajas, no terapéuticas, y aumentar lentamente cada 4 semanas (SC) o 30 días (oral) permite que el organismo del paciente se adapte, mejorando la tolerabilidad general y reduciendo las tasas de discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos.

2.3 Evidencias en Poblaciones Específicas de Pacientes con DM2

La eficacia y seguridad de la semaglutida han sido evaluadas en diversos subgrupos de pacientes con DM2, incluyendo aquellos con comorbilidades comunes y desafiantes.

• Obesidad: La semaglutida demuestra consistentemente una pérdida de peso significativa en pacientes con DM2, que es superior a la observada con placebo y muchos otros antidiabéticos, incluyendo otros GLP-1 RA (excepto tirzepatida). La pérdida de peso se observa en diferentes categorías de índice de masa corporal (IMC) basal y parece ser ampliamente independiente del IMC inicial, aunque la pérdida absoluta en kg puede ser mayor en individuos con IMC más elevado. Las guías recomiendan fuertemente GLP-1 RA, especialmente la semaglutida, para pacientes con DM2 en que el manejo del peso es una prioridad. Los ensayos STEP, aunque enfocados principalmente en obesidad sin DM2 (o poblaciones mixtas), establecieron el efecto potente de pérdida de peso de dosis más altas (2,4 mg SC).
• Enfermedad Cardiovascular (ECV): La semaglutida subcutánea (Ozempic®) está indicada para la reducción de MACE en pacientes con DM2 y ECV establecida. Los CVOTs SUSTAIN-6 (SC) y PIONEER-6 (oral) demostraron seguridad cardiovascular (no inferioridad al placebo) y proporcionaron evidencias de beneficio cardiovascular (reducción de MACE, particularmente ACV no fatal con SC semaglutida) en poblaciones de alto riesgo con DM2. Un análisis combinado de estos ensayos confirmó una reducción consistente de MACE en diferentes niveles de riesgo CV, aunque el beneficio en pacientes con IC previa fue menos claro. Las guías recomiendan fuertemente GLP-1 RA con beneficio CV comprobado en esta población.
• Enfermedad Renal Crónica (ERC): La semaglutida puede ser utilizada sin necesidad de ajuste de dosis basado en la función renal en pacientes con ERC leve a moderada (TFGe 30-59 mL/min/1.73 m²). El ensayo PIONEER 5 demostró específicamente la eficacia (reducción de HbA1c y peso) y seguridad de la semaglutida oral en pacientes con DM2 y ERC moderada. De forma crucial, el ensayo FLOW demostró que la semaglutida subcutánea redujo significativamente el riesgo de un desenlace compuesto de eventos renales mayores (incluyendo inicio de fallo renal, reducción ≥50% en la TFGe o muerte por causas renales) y muerte cardiovascular en pacientes con DM2 y ERC. Las guías generalmente recomiendan SGLT2i como primera línea para beneficios renales y de IC, si la TFGe lo permite, pero posicionan los GLP-1 RA como alternativas o adiciones importantes, especialmente para reducción de MACE.
• Ancianos (≥65 años): Un análisis combinado de los ensayos SUSTAIN 1-5 demostró que la semaglutida subcutánea tuvo eficacia comparable en la reducción de HbA1c y peso corporal en pacientes ancianos (≥65 años) versus no ancianos (<65 años). El perfil de seguridad general también fue similar, aunque pacientes ancianos presentaron tasas ligeramente más altas de eventos adversos graves /serios y discontinuación del tratamiento, así como potencialmente más EAs gastrointestinales, necesitando monitoreo cuidadoso. El riesgo de hipoglucemia permaneció bajo, a menos que se combinara con sulfonilurea o insulina. Ajustes de dosis basados solo en la edad no son necesarios. La semaglutida oral también se mostró eficaz en pacientes mayores.

Los datos clínicos acumulados demuestran la amplia aplicabilidad de la semaglutida en diversas subpoblaciones de pacientes con DM2. Su eficacia y seguridad fueron establecidas en individuos con comorbilidades prevalentes y desafiantes como obesidad, ECV y ERC moderada, así como en la población anciana. La DM2 es una condición heterogénea, frecuentemente asociada a esas comorbilidades. Los programas de ensayos clínicos SUSTAIN y PIONEER incluyeron poblaciones diversificadas, permitiendo análisis de subgrupos que confirmaron la eficacia y seguridad en estos contextos específicos. Esta robusta base de evidencias, combinada con los beneficios potentes en el control glucémico, pérdida de peso y protección cardiovascular y renal, fundamenta la posición prominente de la semaglutida en las guías de tratamiento actuales.

Sección 3: Eficacia Clínica en Diabetes Tipo 2

La evaluación de la eficacia clínica de la semaglutida en la DM2 se basa en extensos programas de ensayos clínicos de fase 3 (SUSTAIN para la formulación subcutánea y PIONEER para la oral) y metaanálisis subsiguientes, enfocándose primariamente en el control glucémico, la gestión del peso corporal y los resultados cardiovasculares.

3.1 Control Glucémico (Reducción de HbA1c)

La semaglutida, tanto en la formulación subcutánea como en la oral, consistentemente demuestra reducciones robustas y clínicamente significativas en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) en comparación con placebo y una variedad de comparadores activos, abarcando todo el espectro del tratamiento de la DM2.

Metaanálisis de ensayos head-to-head confirman la superioridad de la semaglutida en la reducción de la HbA1c en comparación con otros GLP-1 RA (como dulaglutida, exenatida de liberación prolongada y liraglutida, aunque la comparación con dosis altas de liraglutida puede variar en algunos análisis), inhibidores de la DPP-4 (como sitagliptina) e inhibidores SGLT2 (como empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina). Un metaanálisis que comparó directamente semaglutida con otros GLP-1 RA encontró una reducción adicional de HbA1c de 0,44% con semaglutida. Sin embargo, el tirzepatida, un agonista doble de los receptores GIP y GLP-1, demostró mayor reducción de HbA1c que la semaglutida en ensayos comparativos directos.

Los ensayos del programa SUSTAIN (semaglutida SC) mostraron reducciones medias de HbA1c en relación al valor basal de aproximadamente 1,2% a 1,8% con la dosis de 0,5 mg y 1,5% a 2,0% con la dosis de 1,0 mg, dependiendo de la población del estudio, del HbA1c basal y del comparador. El ensayo SUSTAIN FORTE demostró que la dosis de 2,0 mg SC fue superior a la dosis de 1,0 mg, con una reducción media de HbA1c de -2,2% versus -1,9% en la semana 40 (diferencia de tratamiento estimada -0,23%; p=0,0003).

Los ensayos del programa PIONEER (semaglutida oral) demostraron reducciones de HbA1c que variaron de aproximadamente 0,6% a 1,4%, dependiendo de la dosis (3 mg, 7 mg, 14 mg) y del comparador. La dosis de 14 mg generalmente demostró superioridad o no inferioridad en relación a comparadores activos como empagliflozina, sitagliptina y liraglutida SC. Por ejemplo, en PIONEER 1 (monoterapia vs placebo), la reducción de HbA1c ajustada por placebo en la semana 26 fue de -0,9% (7mg) y -1,1% (14mg). En PIONEER 3 (vs sitagliptina), la diferencia en la reducción de HbA1c en la semana 26 fue de -0,3% (7mg) y -0,5% (14mg) a favor de la semaglutida. En PIONEER 2 (vs empagliflozina), la diferencia en la semana 26 fue de -0,4% a favor de la semaglutida 14mg.

Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con semaglutida alcanza las metas de HbA1c recomendadas por las guías (<7,0% o ≤6,5%) en comparación con placebo y muchos comparadores activos. Análisis exploratorios sugieren que los pacientes pasan más tiempo con HbA1c <7,0% durante el tratamiento con semaglutida oral en comparación con comparadores orales. La eficacia glucémica parece mantenerse independientemente de la medicación antidiabética de base utilizada.

La potencia de la semaglutida en la reducción de la HbA1c es uno de sus atributos clínicos más importantes. Ofrece control glucémico superior o comparable a las terapias establecidas y a otros GLP-1 RA, con la excepción notable del tirzepatida. La introducción de la dosis de 2,0 mg SC amplía aún más el potencial de control glucémico. La eficacia robusta de la semaglutida oral, a pesar de su menor biodisponibilidad y necesidad de dosificación cuidadosa, la convierte en una opción viable para alcanzar un buen control glucémico sin inyecciones. El control glucémico mejorado puede contribuir a la reducción del riesgo de complicaciones microvasculares a largo plazo.

3.2 Pérdida de Peso Asociada

Además del control glucémico, la semaglutida induce una pérdida de peso clínicamente significativa, siendo uno de los agentes antidiabéticos más eficaces en este aspecto.

La pérdida de peso con semaglutida subcutánea (0,5 mg y 1,0 mg) en los ensayos SUSTAIN varió típicamente de -3,5 kg a -6,5 kg, demostrando consistentemente superioridad en relación a placebo, inhibidores DPP-4, SGLT2i y otros GLP-1 RA como exenatida ER y dulaglutida (en las dosis probadas). La dosis de 2,0 mg SC (SUSTAIN FORTE) resultó en mayor pérdida de peso (-6,9 kg) en comparación con la dosis de 1,0 mg (-6,0 kg; p=0,0027). La semaglutida subcutánea 2,4 mg (Wegovy®), aprobada para obesidad, demostró pérdidas de peso aún más sustanciales en ensayos que incluyeron pacientes con DM2 (STEP 2), con una pérdida media de -9,6% del peso corporal en comparación con -3,4% con placebo.

La semaglutida oral también induce pérdida de peso, aunque generalmente de magnitud ligeramente menor que la formulación subcutánea en las dosis correspondientes de HbA1c. En los ensayos PIONEER, la pérdida de peso media con la dosis de 14 mg varió de -2,3 kg a -4,4 kg. La semaglutida oral 14 mg demostró superioridad en la pérdida de peso en comparación con placebo, sitagliptina, liraglutida SC y empagliflozina en ensayos directos. Por ejemplo, en PIONEER 2, la pérdida de peso fue de -3,8 kg con semaglutida oral 14 mg versus -3,6 kg con empagliflozina 25 mg (diferencia no significativa), pero en PIONEER 3, fue de -3,5 kg (14mg) versus -1,1 kg con sitagliptina (p<0.001).

El tirzepatida demostró consistentemente mayor pérdida de peso que la semaglutida (en las dosis probadas) en los ensayos SURPASS.

La pérdida de peso inducida por la semaglutida se atribuye a la reducción de la ingesta de energía debido al aumento de la saciedad y a la reducción del apetito, mediados por acciones centrales y por el retardo del vaciamiento gástrico. La pérdida de peso contribuye significativamente a los beneficios metabólicos generales, incluyendo mejora en el control glucémico, sensibilidad a la insulina, presión arterial y perfil lipídico. La magnitud de la pérdida de peso con semaglutida es una característica distintiva que la posiciona favorablemente para pacientes con DM2 donde el exceso de peso es una preocupación central.

3.3 Resultados Cardiovasculares y Renales

Los resultados de grandes CVOTs y ensayos renales dedicados son cruciales para evaluar el impacto de la semaglutida en las complicaciones macro y microvasculares de la DM2.

SUSTAIN-6 (Semaglutida Subcutánea): Este CVOT evaluó la semaglutida SC (0,5 mg o 1,0 mg) versus placebo en 3.297 pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (83% con ECV establecida o ERC). La duración media del seguimiento fue de 2,1 años. El desenlace primario fue el tiempo hasta el primer MACE (muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal).

• Resultados: La semaglutida redujo significativamente el riesgo de MACE en un 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74; Intervalo de Confianza [IC] 95% 0,58-0,95; p<0,001 para no inferioridad, p=0,02 para superioridad). La reducción fue impulsada principalmente por una disminución significativa en el riesgo de ACV no fatal (HR 0,61; IC 95% 0,38-0,99; p=0,04) y una tendencia de reducción en el IM no fatal (HR 0,74; IC 95% 0,51-1,08; p=0,12). No hubo diferencia significativa en la muerte cardiovascular (HR 0,98; IC 95% 0,65-1,48; p=0,92).
• Resultados Renales: La semaglutida redujo el riesgo de un desenlace renal compuesto exploratorio (inicio de macroalbuminuria persistente, duplicación persistente de la creatinina sérica, TFGe final <45 mL /min/1.73 m², necesidad de terapia renal sustitutiva continua o muerte por enfermedad renal) en un 36% (HR 0,64; IC 95% 0,46-0,88; p=0,005), impulsado principalmente por la reducción en el inicio de macroalbuminuria persistente.
• Retinopatía: Se observó un aumento inesperado en el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética (definido como necesidad de fotocoagulación retiniana, tratamiento con agentes intravítreos o ceguera relacionada con la diabetes) con semaglutida (HR 1,76; IC 95% 1,11-2,78; p=0,02). Este hallazgo fue principalmente en pacientes con retinopatía preexistente y se asoció a mayores reducciones de HbA1c al inicio del tratamiento.

PIONEER-6 (Semaglutida Oral): Este CVOT evaluó la semaglutida oral (dosis objetivo de 14 mg) versus placebo en 3.183 pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (85% con ECV establecida o ERC estadio 3). La duración media del seguimiento fue de 15,9 meses. El desenlace primario fue el tiempo hasta el primer MACE.

• Resultados: La semaglutida oral demostró no inferioridad al placebo para MACE (HR 0,79; IC 95% 0,57-1,11; p<0,001 para no inferioridad). Aunque la reducción del 21% en el riesgo de MACE no alcanzó significancia estadística para superioridad (p=0,17), se observó una reducción significativa en la muerte cardiovascular (HR 0,49; IC 95% 0,27-0,92) y en la mortalidad por todas las causas (HR 0,51; IC 95% 0,31-0,84). No hubo diferencia significativa en IM no fatal o ACV no fatal. La duración más corta del estudio puede haber limitado el poder para demostrar superioridad en el desenlace primario compuesto.

FLOW (Semaglutida Subcutánea Renal): Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, evaluó el efecto de la semaglutida subcutánea 1,0 mg versus placebo en los resultados renales en aproximadamente 3.500 pacientes con DM2 y ERC (TFGe 50-75 mL/min/1.73m² con razón albumina/creatinina urinaria [UACR] 300-5000 mg/g, o TFGe 25-<50 mL /min/1.73m² con UACR 100-5000 mg /g). El ensayo fue interrumpido precozmente debido a la eficacia demostrada en un análisis interino planificado.

• Resultados: La semaglutida redujo significativamente el riesgo del desenlace primario compuesto (inicio de fallo renal [diálisis, trasplante, TFGe <15], reducción ≥50% en la TFGe, o muerte por causas renales o cardiovasculares) en un 24% en comparación con el placebo (HR 0,76; IC 95% 0,66-0,89; p=0,0003). La semaglutida también redujo significativamente los componentes renales específicos del desenlace primario y la tasa de declive de la TFGe. Además, redujo el riesgo de MACE en un 18% y el riesgo de muerte por todas las causas en un 20%.

Metaanálisis y Análisis Combinados: Análisis que combinan datos de SUSTAIN-6 y PIONEER-6 refuerzan el beneficio cardiovascular de la semaglutida. Un metaanálisis encontró una reducción del 24% en el riesgo de MACE (HR 0,76; IC 95% 0,66-0,88) con semaglutida (oral o SC) versus placebo.

Las evidencias de los CVOTs y del ensayo renal FLOW solidifican el papel de la semaglutida en la reducción de complicaciones macro y microvasculares en pacientes con DM2 de alto riesgo. La semaglutida subcutánea tiene una indicación específica para reducción de MACE basada en SUSTAIN-6. Aunque la semaglutida oral no alcanzó superioridad estadística para MACE en PIONEER-6 (posiblemente debido a la duración más corta del ensayo), mostró una reducción prometedora en la mortalidad cardiovascular y por todas las causas. Los resultados robustos del FLOW demuestran beneficios renales significativos, posicionando la semaglutida como una opción terapéutica importante para la nefroprotección en pacientes con DM2 y ERC. El mecanismo exacto de los beneficios cardiovasculares y renales de los GLP-1 RA no está totalmente elucidado, pero probablemente involucra una combinación de factores, incluyendo mejora del control glucémico y del peso, reducción de la presión arterial y de los lípidos, efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos directos, y potenciales efectos hemodinámicos renales.

Sección 4: Seguridad y Efectos Adversos

Aunque la semaglutida es generalmente bien tolerada, especialmente con la titulación gradual de la dosis, ciertos efectos adversos son comunes o requieren atención específica.

4.1 Eventos Adversos Comunes (Gastrointestinales)

Los eventos adversos más frecuentemente reportados con la semaglutida, tanto SC como oral, son de naturaleza gastrointestinal (GI). Estos incluyen:

• Náusea: El efecto adverso más común, reportado por 11-20% de los pacientes con semaglutida SC y 11-17% con semaglutida oral (dosis de 7/14 mg) en los ensayos PIONEER, en comparación con tasas más bajas con placebo o comparadores.
• Diarrea: Reportada por 8-10% de los pacientes con semaglutida SC y 9-10% con semaglutida oral, en comparación con placebo y comparadores.
• Vómito: Reportado por 5-9% de los pacientes con semaglutida SC y 6-8% con semaglutida oral, en comparación con placebo y comparadores.
• Otros Efectos GI: Constipación, dolor abdominal, dispepsia, eructación y flatulencia también son reportados con frecuencia variable.

Estos efectos GI son generalmente de intensidad leve a moderada y de naturaleza transitoria, ocurriendo más frecuentemente durante el inicio del tratamiento y la titulación de la dosis. La estrategia de titulación gradual de la dosis está diseñada específicamente para mitigar estos síntomas. Sin embargo, los EAs GI son la causa más común de discontinuación del tratamiento con semaglutida. Las tasas de discontinuación debido a EAs GI fueron generalmente más altas con semaglutida (variando de 3-8%) que con placebo o comparadores como sitagliptina o empagliflozina, pero similares o a veces inferiores a otros GLP-1 RA. La semaglutida oral parece tener un perfil de tolerabilidad GI generalmente similar al de la formulación SC.

4.2 Eventos Adversos de Interés Especial

• Hipoglucemia: Como esperado para un GLP-1 RA, el riesgo de hipoglucemia clínicamente significativa (severa o sintomática documentada) con semaglutida como monoterapia o en combinación con metformina es bajo. La tasa de hipoglucemia severa en los programas SUSTAIN y PIONEER fue generalmente ≤1,5% y similar al placebo o comparadores que no aumentan la secreción de insulina. Sin embargo, el riesgo de hipoglucemia aumenta significativamente cuando la semaglutida se añade a una sulfonilurea o insulina. En esos casos, tasas más altas de hipoglucemia (incluyendo severa) fueron observadas, resaltando la necesidad de considerar la reducción de la dosis de esos agentes concomitantes.
• Pancreatite Aguda: Los GLP-1 RA han sido asociados a reportes post-comercialización de pancreatitis aguda. En los programas de desarrollo clínico SUSTAIN y PIONEER, la incidencia de pancreatitis aguda adjudicada fue baja y generalmente similar entre los grupos de semaglutida y comparador (incluyendo placebo). Metaanálisis de CVOTs de GLP-1 RA generalmente no encontraron un aumento significativo en el riesgo de pancreatitis aguda. Sin embargo, debido a los reportes post-comercialización y al mecanismo de acción, el prospecto advierte que la semaglutida debe usarse con cautela en pacientes con historial de pancreatitis y discontinuada inmediatamente si hay sospecha de pancreatitis. Estudios observacionales han producido resultados mixtos sobre la asociación entre incretinas y pancreatitis.
• Riesgo de Tumores de Células C de la Tiroides (Carcinoma Medular de Tiroides – CMT): Estudios en roedores demostraron un aumento dosis-dependiente y relacionado a la duración del tratamiento en la incidencia de tumores de células C de la tiroides (adenomas y carcinomas) con GLP-1 RA, incluyendo la semaglutida. Las células C de la tiroides humana expresan GLP-1Rs, pero en niveles mucho más bajos que en roedores, y la relevancia de estos hallazgos para humanos es desconocida y controvertida. No hubo aumento de CMT o de calcitonina sérica en los extensos programas de ensayos clínicos en humanos con semaglutida u otros GLP-1 RA. Sin embargo, debido al riesgo potencial desconocido en humanos, la semaglutida es contraindicada en pacientes con historia personal o familiar de CMT o con NEM 2. Los pacientes deben ser aconsejados sobre los síntomas potenciales de tumores de la tiroides (nódulo en el cuello, disfagia, disnea, ronquera persistente). La vigilancia post-comercialización continúa monitoreando este riesgo.
• Complicaciones de la Retinopatía Diabética: Conforme mencionado en la Sección 3.3, el ensayo SUSTAIN-6 observó un aumento en el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética con semaglutida SC versus placebo (HR 1,76). Este riesgo parece estar asociado a una mejora rápida y sustancial del control glucémico en pacientes con retinopatía preexistente. Fenómeno similar de agravamiento temprano de la retinopatía con mejora intensiva de la glucemia fue observado anteriormente en otros contextos, como en el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). En PIONEER-6 (semaglutida oral), no hubo diferencia significativa en el riesgo de complicaciones de la retinopatía. El prospecto advierte que la mejora rápida del control de la glucosa puede estar asociada a un agravamiento temporario de la retinopatía diabética y recomienda monitoreo en pacientes con historial de retinopatía.
• Reacciones de Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxia y angioedema, fueron reportadas con GLP-1 RA, incluyendo la semaglutida. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad, la semaglutida debe ser discontinuada.
• Lesión Renal Aguda (LRA): Hubo reportes post-comercialización de LRA y empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que pueden requerir hemodiálisis, en pacientes tratados con GLP-1 RA. Algunos de estos eventos ocurrieron en pacientes sin enfermedad renal subyacente conocida. La mayoría de los eventos reportados ocurrió en pacientes que experimentaron náuseas, vómitos, diarrea o deshidratación. Se aconseja cautela al iniciar o escalar dosis en pacientes con insuficiencia renal y al prescribir para pacientes que reportan reacciones GI graves, con monitoreo de la función renal si hay sospecha de deshidratación.
• Enfermedad de la Vesícula Biliar: Eventos relacionados a la vesícula biliar (colelitiasis, colecistitis) fueron observados con mayor frecuencia en pacientes tratados con semaglutida en los ensayos clínicos de obesidad (STEP) y también reportados con otros GLP-1 RA. Aunque no destacado como un riesgo significativo en los ensayos de DM2, el prospecto menciona colelitiasis y colecistitis como eventos adversos reportados. La pérdida de peso rápida es un factor de riesgo conocido para enfermedad de la vesícula biliar.
• Reacciones en el Sitio de Inyección (SC): Reacciones leves y transitorias en el sitio de inyección (eritema, prurito, hinchazón) pueden ocurrir con la semaglutida subcutánea, generalmente reportadas en un pequeño porcentaje de pacientes (<2%).

4.3 Seguridad a Largo Plazo

Los datos de seguridad a largo plazo para la semaglutida provienen principalmente de las extensiones de los ensayos clínicos de fase 3 y de los CVOTs SUSTAIN-6 (seguimiento medio 2,1 años) y PIONEER-6 (seguimiento medio 1,3 años). El ensayo FLOW proporciona datos de seguridad renal y cardiovascular con seguimiento mediano de 3,4 años. Ensayos de extensión, como la extensión del SUSTAIN-6, han proporcionado datos de seguridad adicionales por hasta 5 años en algunos pacientes. Análisis de seguridad agrupados de los programas SUSTAIN y PIONEER también proporcionan información sobre la exposición más prolongada.

Los datos disponibles hasta el momento sugieren que el perfil de seguridad de la semaglutida permanece consistente a lo largo del tiempo, sin el surgimiento de nuevas señales de seguridad inesperadas con la exposición prolongada dentro de la duración de los ensayos conducidos. Los eventos adversos GI continúan siendo los más comunes, pero su incidencia tiende a disminuir después de los primeros meses de tratamiento. Las preocupaciones sobre pancreatitis, cáncer de tiroides y retinopatía continúan siendo monitoreadas, pero los datos de ensayos clínicos en humanos no han mostrado, hasta el momento, un riesgo aumentado claro para pancreatitis o CMT, mientras que el riesgo de retinopatía parece relacionado a la mejora glucémica rápida en pacientes susceptibles. La seguridad cardiovascular general es favorable, con evidencias de reducción de MACE (SC) y mortalidad CV (oral). Los datos del FLOW refuerzan la seguridad renal y cardiovascular a largo plazo.

Sin embargo, como sucede con cualquier medicamento relativamente nuevo, la vigilancia post-comercialización continua y estudios a largo plazo son esenciales para monitorear eventos adversos raros o de larga latencia que pueden no haber sido detectados en los ensayos clínicos de duración limitada. Por ejemplo, la evaluación completa del riesgo de CMT puede requerir décadas de seguimiento.

Sección 5: Aspectos Farmacoeconómicos e Impacto en Políticas de Salud

5.1 Análisis de Costo-Efectividad

Diversos análisis de costo-efectividad han evaluado la semaglutida (SC y oral) para el tratamiento de la DM2 en diferentes países y sistemas de salud, comparándola con placebo, otros GLP-1 RA, inhibidores DPP-4, SGLT2i e insulina basal.

• Resultados Generales: La mayoría de los análisis concluyó que la semaglutida es una opción costo-efectiva en comparación con varios comparadores, especialmente cuando se considera en poblaciones de pacientes similares a las de los ensayos clínicos (por ejemplo, pacientes con control glucémico inadecuado en terapias anteriores, pacientes con alto riesgo cardiovascular). El costo-efectividad es frecuentemente impulsado por la mayor eficacia de la semaglutida en la reducción de la HbA1c y del peso corporal, y por los beneficios en la prevención de complicaciones cardiovasculares y renales (cuando aplicable y modelado), que pueden llevar a ahorros de costos a largo plazo debido a la reducción de eventos y hospitalizaciones.
• Comparación con Otros GLP-1 RA: Análisis comparando semaglutida SC con otros GLP-1 RA (como dulaglutida, liraglutida, exenatida ER) frecuentemente encontraron que la semaglutida es dominante (más eficaz y menos costosa) o costo-efectiva dentro de los umbrales de disposición a pagar comúnmente aceptados, debido a su mayor eficacia.
• Semaglutida Oral: La semaglutida oral (Rybelsus®) también demostró ser costo-efectiva en comparación con placebo, sitagliptina y liraglutida SC en varias análisis. Su conveniencia oral puede potencialmente mejorar la adherencia y, consecuentemente, los resultados y el costo-efectividad a largo plazo, aunque esto necesita ser confirmado en estudios del mundo real.
• Factores Influyentes: El costo-efectividad es sensible a factores como el precio del medicamento, la perspectiva del análisis (sistema de salud vs. sociedad), el horizonte de tiempo, las tasas de descuento, los supuestos sobre la progresión de la enfermedad y el costo de las complicaciones. El umbral de disposición a pagar varía entre los países, afectando las conclusiones sobre el valor por el dinero.

A pesar del costo de adquisición relativamente alto de los GLP-1 RA, incluyendo la semaglutida, los análisis farmacoeconómicos generalmente apoyan su valor terapéutico debido a los beneficios clínicos sustanciales, particularmente en la reducción de la HbA1c, peso y riesgo cardiovascular/renal. La prevención de complicaciones a largo plazo, que son extremadamente costosas para los sistemas de salud, es un componente clave en la demostración del costo-efectividad de estas terapias.

5.2 Acceso, Cobertura e Implicaciones para Políticas de Salud

El costo elevado de la semaglutida y de otros GLP-1 RA representa un desafío significativo para el acceso de los pacientes y la sostenibilidad de los presupuestos de salud, tanto públicos como privados.

• Barreras de Costo: El precio de lista de la semaglutida puede ser prohibitivo para pacientes sin cobertura de seguro adecuada o en sistemas de salud con recursos limitados. Incluso con cobertura, los copagos y deducibles pueden representar una barrera sustancial.
• Criterios de Cobertura: Los pagadores (aseguradoras, sistemas nacionales de salud) frecuentemente implementan criterios de utilización, como autorización previa o terapia escalonada (exigiendo fallo en medicamentos más baratos primero), para gestionar los costos. Esos criterios pueden retrasar o limitar el acceso a terapias más eficaces como la semaglutida, incluso para pacientes que se beneficiarían más según las guías clínicas (por ejemplo, aquellos con ECV establecida).
• Impacto Presupuestario: La amplia población elegible para tratamiento con GLP-1 RA (dado el alto número de personas con DM2 y comorbilidades como obesidad y ECV) significa que, incluso siendo costo-efectivos a nivel individual, el impacto presupuestario agregado de cubrir estos medicamentos puede ser enorme. Esto crea tensiones entre proporcionar el mejor cuidado basado en evidencias y gestionar los gastos en salud.
• Equidad en el Acceso: Las barreras de costo pueden exacerbar las disparidades de salud, con pacientes de menor nivel socioeconómico teniendo menos probabilidad de acceder a terapias más recientes y eficaces.
• Políticas de Salud: Los formuladores de políticas y los pagadores enfrentan el desafío de equilibrar el acceso a medicamentos innovadores con la sostenibilidad financiera. Esto puede involucrar negociaciones de precios con los fabricantes, evaluaciones rigurosas de tecnología en salud (HTA) para informar las decisiones de cobertura y el desarrollo de guías de prescripción que prioricen el uso en poblaciones donde el beneficio es mayor. La competencia entre diferentes GLP-1 RA y la entrada de biosimilares en el futuro pueden ayudar a reducir los precios.

El impacto financiero de la semaglutida y de medicamentos similares es una consideración crítica. Mientras las evidencias clínicas apoyan fuertemente su uso, especialmente en poblaciones de alto riesgo, garantizar un acceso equitativo y sostenible requiere un diálogo continuo entre clínicos, pagadores, formuladores de políticas y la industria farmacéutica. El desarrollo de la semaglutida oral fue, en parte, un intento de mejorar el acceso y la aceptación, pero su costo aún es un factor limitante.

Sección 6: Debates Científicos y Controversias Actuales

La amplia atención dada a la semaglutida, impulsada por su eficacia y uso creciente, también ha generado debates científicos y controversias.

6.1 Uso Off-Label para Pérdida de Peso en No Diabéticos

Quizás el debate más prominente involucre el uso “off-label” (fuera de las indicaciones aprobadas) de la semaglutida (especialmente Ozempic®) para pérdida de peso en individuos sin DM2 y que no cumplen los criterios de IMC para la formulación de obesidad (Wegovy®).

• Contexto: La eficacia dramática de la semaglutida en la pérdida de peso, ampliamente divulgada en los medios populares y redes sociales, llevó a una demanda explosiva por el medicamento para fines de adelgazamiento estético o en personas con sobrepeso que no califican para Wegovy®.
• Preocupaciones:
  • Escasez del Medicamento: La alta demanda para uso off-label contribuyó a la escasez periódica de Ozempic® y Wegovy®, dificultando el acceso para pacientes con indicaciones médicas claras (DM2, obesidad). Sociedades médicas y agencias reguladoras emitieron alertas sobre esta situación.
  • Seguridad en Poblaciones No Estudiadas: La seguridad y eficacia de la semaglutida no fueron extensamente estudiadas en poblaciones con sobrepeso leve o IMC normal que buscan pérdida de peso cosmética. El perfil de riesgo-beneficio puede ser diferente en esos individuos.
  • Uso Inadecuado y Falta de Supervisión Médica: El uso off-label puede ocurrir sin supervisión médica adecuada, aumentando el riesgo de efectos adversos, dosificación incorrecta y falta de seguimiento necesario (por ejemplo, para monitorear efectos colaterales o deficiencias nutricionales).
  • Efecto Rebote y Sostenibilidad: La pérdida de peso con semaglutida generalmente requiere tratamiento continuo. La interrupción del medicamento frecuentemente lleva a la recuperación del peso perdido. El uso a corto plazo para pérdida de peso rápida puede no ser sostenible y puede llevar a ciclos de pérdida y ganancia de peso.
  • Costo y Acceso: El uso off-label, muchas veces no cubierto por seguros, puede ser extremadamente caro para los individuos y desviar recursos de pacientes con necesidades médicas.
• Posiciones: Sociedades médicas y especialistas generalmente desaconsejan el uso off-label de Ozempic® para pérdida de peso cosmética, enfatizando la necesidad de reservar el medicamento para pacientes con indicaciones aprobadas y la importancia de la supervisión médica para el manejo de la obesidad. Las agencias reguladoras monitorean la situación de escasez y las prácticas de prescripción.

6.2 Debates sobre Riesgos a Largo Plazo y Mecanismos

Aunque los datos actuales son ampliamente favorables, algunos debates científicos persisten:

• Risco de Cáncer de Tiroides (CMT): A pesar de la falta de evidencia en humanos hasta el momento, el hallazgo en roedores continúa siendo un punto de discusión y monitoreo. La necesidad de contraindicar el medicamento en pacientes con riesgo de CMT y la vigilancia continua reflejan esta incertidumbre residual.
• Complicaciones de la Retinopatía: El mecanismo exacto y la relevancia clínica a largo plazo del agravamiento temprano de la retinopatía observado en SUSTAIN-6 aún son debatidos. Es necesario entender mejor cuáles pacientes están en mayor riesgo y cómo mitigar ese riesgo, equilibrándolo con los beneficios de la mejora glucémica.
• Pancreatitis y Cáncer de Páncreas: Aunque grandes ensayos y metaanálisis no han confirmado un riesgo aumentado, la preocupación teórica y los reportes post-comercialización mantienen la pancreatitis como un tópico de vigilancia. La asociación con cáncer de páncreas permanece ampliamente no comprobada y controvertida.
• Efectos sobre la Masa Muscular y Nutrición: La pérdida de peso significativa inducida por la semaglutida involucra la pérdida de masa grasa y también de masa magra (músculo). Hay un debate sobre las implicaciones a largo plazo de esa pérdida de masa magra, especialmente en ancianos, y la necesidad de estrategias para preservarla (ejercicio de resistencia, ingesta adecuada de proteínas). La reducción del apetito también puede llevar a preocupaciones sobre la ingesta adecuada de nutrientes a largo plazo.
• Mecanismos de Beneficio Cardiovascular/Renal: Aunque los beneficios son claros, la contribución relativa de los diferentes mecanismos (glucemia, peso, presión arterial, efectos directos vasculares/renales/antiinflamatorios) aún está siendo activamente investigada.

6.3 Posiciones Divergentes entre Sociedades Médicas y Agencias Reguladoras

Generalmente, hay un fuerte consenso entre las principales sociedades médicas (ADA, EASD, AACE) y agencias reguladoras (FDA, EMA) sobre las indicaciones, eficacia y perfil de riesgo-beneficio general de la semaglutida para DM2, con base en las evidencias robustas de los programas SUSTAIN, PIONEER y FLOW. Las guías reflejan consistentemente la importancia de los GLP-1 RA con beneficios comprobados, como la semaglutida, en el algoritmo de tratamiento, especialmente para pacientes con alto riesgo cardiovascular o renal y aquellos donde la pérdida de peso es un objetivo.

Puede haber matices en las recomendaciones específicas o en el posicionamiento relativo a otros agentes (como SGLT2i) dependiendo del foco de la guía (cardiología vs. endocrinología vs. nefrología) o de las actualizaciones más recientes basadas en nuevos ensayos. Sin embargo, la recomendación general para el uso de la semaglutida en pacientes apropiados con DM2 es ampliamente convergente y basada en evidencias de alta calidad. Las divergencias tienden a surgir más en relación a cuestiones de acceso, costo y uso off-label, que involucran consideraciones sociales y económicas más allá de la pura evidencia clínica.

Conclusión y Reporte Analítico

La semaglutida (Ozempic®/Rybelsus®) representa un avance significativo en el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2, fundamentado en una base sólida de evidencias científicas provenientes de extensos programas de ensayos clínicos aleatorizados, revisados por pares y publicados en periódicos de alto impacto.

Cuándo, Cómo y Por Qué Usar Semaglutida en el Tratamiento de la DM2:

• Por qué: La semaglutida está indicada debido a su eficacia superior en la reducción de la HbA1c y en la promoción de pérdida de peso significativa, superando a muchos otros antidiabéticos. Además, ofrece beneficios cardiovasculares comprobados (reducción de MACE con la formulación SC) y renales (reducción de la progresión de la ERC), abordando las principales causas de morbilidad y mortalidad en la DM2. Su mecanismo de acción dependiente de la glucosa confiere un bajo riesgo intrínseco de hipoglucemia cuando se usa adecuadamente. La disponibilidad de formulaciones subcutánea semanal (Ozempic®) y oral diaria (Rybelsus®) ofrece flexibilidad y puede mejorar la adherencia.
• Cuándo: De acuerdo con las principales guías (ADA/EASD), la semaglutida (particularmente SC) es una terapia preferencial para pacientes con DM2 y ECV aterosclerótica establecida o alto riesgo cardiovascular, independientemente del HbA1c basal. Es también una opción clave para pacientes con ERC (con base en los resultados del FLOW) y fuertemente recomendada cuando la pérdida de peso es un objetivo terapéutico prioritario. Puede usarse como monoterapia (si metformina es inadecuada) o en combinación con otras terapias antidiabéticas (metformina, SGLT2i, insulina, etc.).
• Cómo: El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas (0,25 mg SC semanal o 3 mg oral diario) y titularse gradualmente a lo largo de semanas/meses para mejorar la tolerabilidad GI (náuseas, vómitos, diarrea). Las dosis de mantenimiento usuales para DM2 son 0,5 mg, 1,0 mg o 2,0 mg SC semanalmente, o 7 mg o 14 mg oral diariamente. La administración oral requiere adherencia estricta a las instrucciones (ayuno, poca agua, espera antes de comer/beber/otros medicamentos). Es crucial considerar la reducción de la dosis de sulfonilureas o insulina concomitantes para minimizar el riesgo de hipoglucemia. Pacientes con historial personal/familiar de CMT o NEM 2 están contraindicados.

Efectos Adversos con Respaldo Científico Sólido:

• Gastrointestinales (Náusea, Vómito, Diarrea): Consistentemente los más comunes, generalmente leves a moderados, transitorios y mitigados por la titulación lenta. Son la principal causa de discontinuación.
• Complicaciones de la Retinopatía Diabética: Riesgo aumentado observado en SUSTAIN-6 (SC), asociado a la mejora glucémica rápida en pacientes con retinopatía preexistente. Requiere monitoreo en esos pacientes. No observado significativamente en PIONEER-6 (oral).
• Hipoglucemia: Bajo riesgo cuando usada aisladamente o con metformina/SGLT2i. Riesgo aumentado cuando combinada con sulfonilureas o insulina, exigiendo ajuste de dosis de estos.

Riesgos Monitorados (Basados en Estudios en Animales, Reportes Post-Comercialización o Señales en Ensayos):

• Pancreatitis Aguda: Incidencia baja y similar al placebo en los ensayos, pero requiere cautela debido a reportes y mecanismo.
• Tumores de Células C de la Tiroides: Riesgo demostrado en roedores, relevancia humana desconocida. Contraindicado en pacientes de riesgo (historia personal/familiar de CMT, NEM 2).
• Enfermedad de la Vesícula Biliar (Colelitiasis/Colecistitis): Observado especialmente en ensayos de obesidad con pérdida de peso rápida.
• Lesión Renal Aguda: Principalmente en contexto de deshidratación por EAs GI.

Principales Mecanismos Moleculares y Fisiológicos:

La semaglutida actúa como un agonista selectivo del receptor GLP-1, mimetizando y amplificando los efectos del GLP-1 endógeno. Sus modificaciones estructurales (Aib8, diácido C18, linker γGlu-2xOEG) confieren resistencia a la DPP-4 y fuerte unión a la albúmina, resultando en vida media prolongada (~1 semana). La activación del GLP-1R (receptor acoplado a proteína G) lleva a:

• Estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa (vía cAMP/PKA/Ca2+ en las células beta).
• Supresión de la secreción de glucagón dependiente de la glucosa (reduciendo la producción hepática de glucosa).
• Retardo del vaciamiento gástrico.
• Reducción del apetito y aumento de la saciedad (vía activación de GLP-1Rs en el cerebro).
• Potenciales efectos pleiotrópicos (antiinflamatorios, cardiovasculares directos, renales).

Beneficios y Riesgos Consensuados vs. en Debate:

• Consensuado (Basado en ECA y Metaanálisis):
  • Beneficios: Eficacia robusta en la reducción de HbA1c y peso; reducción del riesgo de MACE (SC) y mortalidad CV (oral) en pacientes de alto riesgo; reducción de la progresión de la ERC; bajo riesgo de hipoglucemia (sin SU/insulina).
  • Riesgos: Alta frecuencia de EAs GI (náusea, vómito, diarrea), especialmente al inicio; riesgo aumentado de hipoglucemia con SU/insulina; agravamiento potencial de la retinopatía con mejora glucémica rápida en pacientes susceptibles.
• En Debate/Requiere Monitoreo Continuo:
  • Riesgos Potenciales (Incertidumbre): Riesgo de pancreatitis aguda (incidencia baja en ensayos, pero monitoreado); relevancia del riesgo de CMT en humanos (basado en roedores); implicaciones a largo plazo de la pérdida de masa magra; seguridad en uso off-label para pérdida de peso en poblaciones no estudiadas.
  • Mecanismos: Contribución relativa de los diferentes mecanismos para los beneficios CV/renales.
  • Acceso y Costo-Efectividad a Largo Plazo: Equilibrio entre alto costo de adquisición y beneficios clínicos/prevención de complicaciones en diferentes sistemas de salud.

En resumen, la semaglutida es una herramienta terapéutica poderosa y versátil para el manejo de la DM2, ofreciendo beneficios que van más allá del control glucémico para incluir pérdida de peso sustancial y protección cardiorrenal. Su uso está fuertemente apoyado por evidencias científicas de alta calidad y recomendado por las principales guías clínicas para pacientes apropiados. Sin embargo, la gestión eficaz requiere titulación cuidadosa de la dosis para optimizar la tolerabilidad GI, monitoreo de riesgos específicos (retinopatía, hipoglucemia con ciertas combinaciones) y concienciación sobre las contraindicaciones e incertidumbres remanentes (CMT). El alto costo y las cuestiones de acceso, junto con el debate sobre el uso off-label, son desafíos importantes que necesitan ser abordados para garantizar que los beneficios de este medicamento puedan realizarse de forma equitativa y sostenible.

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