Talasemias en el contexto de las anemias hereditarias

13 de abril de 2025

Definición y clasificación de las talasemias

Las talasemias son un grupo de trastornos hematológicos hereditarios caracterizados por la disminución o ausencia en la síntesis de una o varias cadenas de globina que componen la hemoglobina, lo que provoca una anemia hemolítica microcítica de severidad variable (1). Genéticamente, las talasemias se heredan en un patrón autosómico recesivo y se clasifican según la cadena de hemoglobina afectada: principalmente en α-talasemia (afecta a cadenas alfa) y β-talasemia (afecta a cadenas beta), aunque existen variantes menos frecuentes como δβ-talasemia y γδβ-talasemia (2). En condiciones normales, la hemoglobina A del adulto (HbA) está compuesta por dos cadenas α y dos cadenas β; en las talasemias, mutaciones en los genes correspondientes (HBA1/HBA2 para α, HBB para β) ocasionan un desequilibrio en la producción de cadenas globínicas y una eritropoyesis ineficaz (3).

La gravedad clínica abarca desde portadores asintomáticos hasta formas severas dependientes de transfusiones, por lo que además de la clasificación por tipo molecular (α o β), las talasemias también se clasifican clínicamente por su severidad en: talasemia mayor, intermedia, menor y portador silente (4). En la talasemia mayor (generalmente homocigotos β⁰ o combinaciones equivalentes), la anemia es grave y sin tratamiento resulta incompatible con la vida más allá de la primera infancia. La talasemia intermedia agrupa formas moderadas (homocigotos β⁺ o ciertas combinaciones atenuadas, o formas Hb H en α-talasemia) que cursan con anemia crónica que no siempre requiere transfusiones regulares. La talasemia menor o rasgo talasémico corresponde a los heterocigotos portadores, usualmente asintomáticos o con anemia muy leve, mientras que el estado silente se refiere a portadores de alteraciones mínimas (por ejemplo, pérdida de un solo gen α) sin anemia aparente (4).

Diferencias entre talasemia alfa y beta

Aunque todas las talasemias comparten el mecanismo general de producción deficitaria de hemoglobina, existen diferencias clave entre las formas α y β talasémicas. En la β-talasemia, las mutaciones del gen HBB provocan una síntesis insuficiente de cadenas β; como consecuencia, las cadenas α excesivas (no emparejadas) precipitan dentro de los precursores eritroides causando daño oxidativo de la membrana celular y apoptosis prematura de las células rojas en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz) (5). Esto conduce a anemia severa desde temprana edad (cuando ocurre la sustitución de la hemoglobina fetal por adulta), ocasionando que los bebés con β-talasemia mayor desarrollen síntomas hacia los 6-12 meses de vida, una vez que disminuye la producción de HbF y debería aumentar la de HbA (4).

En cambio, en la α-talasemia, las alteraciones (generalmente deleciones) en los genes HBA1/HBA2 reducen la producción de cadenas α; el exceso de cadenas no-α formadas (cadenas β en el adulto, o γ en el feto) tienden a agregarse formando tetrámeros anómalos: hemoglobina H (β₄) después del nacimiento, y hemoglobina Bart’s (γ₄) intraútero (5). Estas hemoglobinas anormales tienen afinidad muy aumentada por el oxígeno e incapacidad para liberarlo a los tejidos, contribuyendo a la hipoxia tisular. Además, los tetrámeros β₄ son inestables y precipitan, produciendo hemólisis de eritrocitos circulantes. Así, mientras la β-talasemia cursa con marcada eritropoyesis ineficaz intramedular por depósito de cadenas α insolubles, la α-talasemia cursa con anemia por hemólisis y eritropoyesis ineficaz en menor grado debido a la formación de hemoglobinas anómalas solubles pero no funcionales (5).

Otra distinción importante es genética: el locus α-globina está duplicado (dos genes α por cromosoma 16, para un total de cuatro alelos α en condiciones normales), de modo que la severidad de α-talasemia se correlaciona con el número de alelos inactivados. Por ejemplo, la pérdida de un solo gen α (portador silencioso) no produce manifestaciones clínicas, mientras que la pérdida de todos cuatro alelos α resulta en hidropesía fetal (ver más adelante). En contraste, el locus β-globina incluye un único gen HBB por cromosoma 11 (dos alelos en total); por ello, la β-talasemia mayor típicamente ocurre en individuos homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones graves en HBB, y los heterocigotos simples presentan la forma menor.

Además, las mutaciones subyacentes difieren: las β-talasemias se deben principalmente a mutaciones puntuales (más de 200 variantes patogénicas identificadas), incluyendo sustituciones nonsense, alteraciones en sitios de splicing e indeles pequeños que afectan la producción de β-globina (6). En cambio, la mayoría (~90%) de α-talasemias se deben a deleciones grandes que abarcan uno o ambos genes α (7). Por ejemplo, la deleción de 3.7 kilobases (-α^3.7) que remueve un solo gen α es la alteración más común de α-talasemia en muchas poblaciones, mientras que deleciones de dos genes en cis (α⁰-talasemia), como la deleción —^SEA de ~20 kb prevalente en el sudeste asiático, pueden llevar a cuadros graves al heredarse de ambos padres (8). Además, existen mutaciones no delecionales menos frecuentes en HBA, como la hemoglobina Constant Spring (mutación en el codón de terminación del gen α2), que producen cadenas α elongadas inestables y también pueden causar enfermedad significativa cuando se combinan con deleciones (8).

Clínicamente, α-talasemia tiende a manifestarse ya en periodo prenatal en sus formas más severas (debido a que las cadenas α son parte tanto de la hemoglobina fetal como adulta), mientras que la β-talasemia severa se manifiesta típicamente meses después de nacer, cuando ocurre el cambio de hemoglobina fetal (HbF) a adulta (HbA) (4). Así, la forma más grave de α-talasemia (hidropesía fetal por deleción de cuatro genes α) cursa con anemia fetal e insuficiencia cardíaca intraútero, a menudo resultando en mortinato o muerte neonatal, a menos que se intervenga con transfusiones intrauterinas (9). En cambio, la β-talasemia mayor (anemia de Cooley) se presenta en lactantes normalmente al final del primer semestre de vida con anemia progresiva, ictericia leve y hepato-esplenomegalia, requiriendo transfusiones crónicas para sobrevivir (4).

Geográficamente también hay diferencias: las mutaciones de β-talasemia son especialmente comunes en poblaciones del Mediterráneo, Medio Oriente y subcontinente indio, mientras que las deleciones α son altamente prevalentes en el sudeste asiático, África subsahariana y algunas zonas del Pacífico (10). Este patrón refleja la presión selectiva de la malaria: los portadores heterocigotos de talasemia (particularmente β-talasemia menor y α-talasemia) tienen cierta ventaja de supervivencia frente a la malaria falciparum, lo que explicó su alta frecuencia en regiones palúdicas históricas (10).

Clasificación clínica y molecular

Desde un punto de vista clínico, las talasemias se clasifican según la severidad de la anemia y la dependencia transfusional:

Talasemia mayor (TM): forma transfusiva-dependiente (Transfusion-Dependent Thalassemia, TDT). Incluye a la β-talasemia mayor clásica (generalmente genotipos β⁰/β⁰ o β⁰/β⁺ severos) y a la hidropesía fetal por α-talasemia (–/–). Sin transfusiones periódicas, estos pacientes desarrollan anemia profunda que lleva a falla cardíaca de alto gasto, deformidades óseas por expansión medular, y muerte temprana (infancia en β-TM, periodo perinatal en hidropesía fetal) (4,9). Con manejo oportuno, sobreviven gracias a transfusiones crónicas.
Talasemia intermedia (TI): forma de severidad moderada, usualmente no-dependiente de transfusiones regulares (Non-Transfusion-Dependent Thalassemia, NTDT) al menos durante la infancia. Abarca diversos genotipos: por ejemplo, β-talasemia intermedia (combinaciones de alelos β⁺ menos severos, o coinherencia de α-talasemia que mitiga la β-talasemia) y la enfermedad de Hemoglobina H (deleción de 3 genes α). Estos pacientes presentan anemia crónica moderada, pueden requerir transfusiones intermitentes en situaciones de estrés fisiológico (infecciones, embarazo, cirugías) o si empeoran con la edad, pero no desde la infancia como en TM (4). Desarrollan algunas complicaciones propias, como esplenomegalia marcada, litiasis biliar por hemólisis crónica y riesgo de trombosis (ver más adelante).
Talasemia menor (rasgo talasémico): condición heterocigota generalmente asintomática. Incluye portadores de β-talasemia (β⁰/β o β⁺/β) y portadores de deleciones α⁰ (–/αα, rasgo α-talasemia) o α⁺ en trans (-α/-α). Se caracteriza por anemia leve o incluso sólo microcitosis sin anemia. Los individuos con talasemia menor tienen vida normal y a menudo la condición se detecta en estudios de rutina (microcitosis con hierro normal) o al estudiar la familia de un caso mayor. Es importante reconocerla para no confundirla con deficiencia de hierro y evitar tratamientos innecesarios (p. ej., no indicar suplementos de hierro si el paciente con talasemia menor no tiene ferropenia) (11).
Portador asintomático (estado silente): se refiere típicamente a la pérdida de un solo gen α (–α/αα) u otras variantes mínimas que no producen anemia ni microcitosis significativa. Estos individuos desconocen su estatus a menos que se realicen pruebas genéticas específicas, pero son relevantes en consejería genética porque dos portadores α silenciosos podrían tener hijos con talasemia HbH o hidropesía fetal si ambos transmiten los alelos defectuosos en cis.

En cuanto a la clasificación molecular, en la β-talasemia se describen fenotipos en función de la capacidad residual de producción de cadena β: mutaciones β⁰ implican ausencia completa de producción de β-globina, mientras que mutaciones β⁺ permiten cierta síntesis residual (severidad variable), y alelos β⁺⁺ (o β^silent) producen casi cantidades normales de β-globina (6). El fenotipo del paciente resulta de la combinación de alelos: por ejemplo, β⁰/β⁰ produce típicamente talasemia mayor, β⁰/β⁺ puede ser mayor o intermedia según la mutación β⁺, y β⁺/β⁺ usualmente talasemia intermedia o menor dependiendo de cuánta hemoglobina A se logre sintetizar. En la α-talasemia, se usa una notación según el número de genes α intactos: αα/αα es normal; –α/αα es portador silencioso; –α/–α (dos genes afectados en trans) o ––/αα (dos genes afectados en cis) corresponden a α-talasemia menor (rasgo); ––/–α lleva a hemoglobina H (α-talasemia intermedia, tres genes defectuosos); y ––/–– (cuatro genes) causa hidropesía fetal (α-talasemia mayor) (9).

Etiología y bases genéticas

La etiología de las talasemias es genética, debida a mutaciones heredadas (o raramente de novo) que afectan los genes de globinas. En la β-talasemia más del 95% de los casos son causados por mutaciones puntuales en el gen HBB en el cromosoma 11, que alteran la cantidad o funcionalidad del ARNm de la β-globina (6). Estas incluyen sustituciones nucleotídicas que introducen codones de terminación prematuros (p. ej., mutación del codón 39, CAG→TAG, común en el Mediterráneo) (12), mutaciones en sitios de corte y empalme (como la mutación IVS-I-110 G→A frecuente en poblaciones mediterráneas), cambios promotor o en región reguladora, e inserciones/deleciones pequeñas que alteran el marco de lectura (6,12). El efecto final de la mayoría de estas mutaciones es una producción reducida (β⁺) o nula (β⁰) de cadenas β. En contadas ocasiones, la β-talasemia puede deberse a grandes deleciones genómicas que eliminan parcial o totalmente el gen β; algunas de estas deleciones conllevan la pérdida simultánea de genes δ y β (produciendo δβ-talasemia) o incluso del locus completo de globinas β (como en la γδβ-talasemia), presentándose con fenotipos particulares.

Por su parte, la α-talasemia usualmente resulta de deleciones que involucran uno o ambos genes HBA1/HBA2 en el cromosoma 16 (7). Se han descrito más de 20 deleciones diferentes que pueden abarcar desde 3–4 kb (pérdida de un solo gen α, como -α^3.7 o -α^4.2) hasta >300 kb (que eliminan ambos genes α y a veces también regiones reguladoras) (7). Estas deleciones comunes suelen tener distribuciones geográficas características (fundadoras): por ejemplo, la deleción doble en cis —^SEA es prevalente en el sudeste asiático, la deleción —^MED en la región mediterránea, y las deleciones simples -α^3.7 y -α^4.2 son comunes en África y en diversas poblaciones (8). En menor proporción, mutaciones no delecionales en los genes α pueden causar α-talasemia: incluyen mutaciones puntuales que inactivan uno de los genes (equivalentes a α⁺), o variantes que producen cadenas α anormales (como Hb Constant Spring, Hb Quong Sze, Hb Pakse, entre otras) que clínicamente suelen agruparse dentro de la enfermedad de Hb H cuando están en combinación con deleciones (9).

El patrón de herencia de las talasemias es autosómico recesivo. Los portadores heterocigotos (talasemia menor) generalmente están sanos o mínimamente afectados, mientras que la enfermedad significativa aparece cuando se heredan dos alelos talasémicos. En β-talasemia, la unión de dos portadores con mutaciones HBB confiere en cada gestación un 25% de probabilidad de un hijo afectado (genotipos homocigotos o dobles heterocigotos) (10). En α-talasemia, la situación es análoga pero con la salvedad de la posible transmisión en cis de deleciones dobles: por ejemplo, si ambos padres son portadores cis (–/αα), existe un 25% de riesgo de hidropesía fetal (–/–) en la descendencia. Algunos cuadros clínicos pueden surgir de combinaciones más complejas de alelos talasémicos: por ejemplo, la coinherencia de α-talasemia en un individuo con β-talasemia mayor puede atenuar la gravedad al reducir el exceso de cadenas α, dando un fenotipo más leve (6); a la inversa, la coinherencia de triplicación de genes α junto a β-talasemia menor puede agravar el desequilibrio de cadenas y producir un estado intermedia en un genotipo que usualmente sería rasgo (4). Asimismo, existen interacciones con otras hemoglobinopatías: la combinación de β-talasemia y hemoglobinopatía E (Hb E/β-talasemia) es una causa común de talasemia severa en el sudeste asiático, y la combinación de rasgo falciforme con talasemia (Hb S/β-talasemia) produce una enfermedad tipo drepanocitosis moderada. Estas consideraciones genéticas son importantes para el asesoramiento genético de las familias afectadas.

Mutaciones más frecuentes

Las mutaciones específicas de talasemia presentan una marcada heterogeneidad, pero unas pocas son especialmente comunes en ciertas regiones debido a efectos fundador. En la β-talasemia, se estima que alrededor de 20 mutaciones diferentes explican >80% de los alelos talasémicos en el mundo por su alta frecuencia poblacional (6). Por ejemplo, en el Mediterráneo occidental destaca la mutación codón 39 (C→T) en el gen HBB, la cual introduce un codón stop prematuro; es la segunda mutación más común en las poblaciones mediterráneas y la principal causante de β-talasemia en Cerdeña (12). En la región mediterránea oriental y Medio Oriente son frecuentes diversas mutaciones en sitios de splicing (como IVS-I-110 G>A e IVS-I-6 T>C) y la mutación IVS-II-745 C>G. En el sudeste asiático, una mutación típica es la deleción de 4 pares de bases en el codón 41/42 (-TTCT) del gen β, que produce un desplazamiento del marco de lectura y ausencia total de cadenas β, siendo una causa frecuente de β-talasemia en China, Tailandia y países vecinos (12). En el subcontinente indio es común la mutación IVS-I-5 G>C. Otras mutaciones puntuales recurrentes incluyen la del promotor -28 A>G, codón 8 (-AA), codón 15 (-T), entre muchas otras documentadas en catálogos internacionales. Cada población tiende a tener un espectro limitado de mutaciones predominantes, hecho aprovechado por los paneles diagnósticos moleculares dirigidos a detección de mutaciones frecuentes según el origen étnico (6).

En la α-talasemia, la mayoría de los casos obedece a ciertas deleciones comunes ya mencionadas. Las dos deleciones de un solo gen α más difundidas globalmente son la -α^3.7 (pérdida de 3.7 kb) y la -α^4.2 (pérdida de 4.2 kb), ambas clasificadas como α⁺ (inactivan un gen y dejan el otro intacto en el cromosoma) (7). La deleción -α^3.7 es particularmente prevalente en África (presente hasta en ~20% de algunas poblaciones), Mediterráneo y Oriente Medio, mientras que -α^4.2 es menos frecuente pero también se observa en esos grupos étnicos (8). Entre las deleciones de dos genes (α⁰ talasemias), destacan: —^SEA (≈20 kb, típica del sudeste asiático), —^MED (≈17 kb, descrita en países del Mediterráneo), —^FIL (Filipinas), —^THAI, —^SA (Arabia Saudita), entre otras (8). Estas deleciones α⁰, cuando se heredan de ambos progenitores, son las responsables de la hemoglobina Bart’s hydrops fetalis (Hb Bart’s, la forma más severa de α-talasemia). En cuanto a las mutaciones no delecionales, la más común es la Hemoglobina Constant Spring (Hb CS), debida a una mutación en el codón de terminación del gen HBA2 que produce una cadena α elongada inestable; Hb CS se encuentra principalmente en el sureste asiático y sur de China. Otras variantes no delecionales de importancia regional son Hb Quong Sze, Hb Pakse, Hb Adana, entre otras (9). Estas mutaciones por sí solas suelen comportarse como α⁺ talasemias leves, pero en combinación con deleciones α⁰ pueden dar lugar a enfermedades serias (por ejemplo, la combinación –/α^CS produce un fenotipo semejante a Hb H enfermedad). En resumen, las mutaciones frecuentes en talasemia reflejan patrones geográficos: conocer la procedencia étnica del paciente orienta sobre las alteraciones más probables, lo cual es útil para el diagnóstico molecular dirigido.

Herencia y patrón genético

El patrón de herencia de las talasemias es clásicamente autosómico recesivo (1). Un individuo con talasemia menor porta una mutación en heterocigosis y normalmente no presenta síntomas significativos; si tiene hijos con otra persona portadora de talasemia del mismo tipo, existe un 25% de probabilidad en cada embarazo de que el hijo herede ambas mutaciones (una de cada progenitor) y presente una talasemia mayor o intermedia dependiendo de las mutaciones específicas (10). Por ejemplo, dos portadores de β-talasemia (rasgo β) pueden concebir hijos con genotipo: 25% normal (heredan ambos alelos sanos), 50% portadores (un alelo mutado y otro sano, rasgo talasémico como los padres) y 25% con β-talasemia mayor (heredan ambos alelos mutados) – este último porcentaje representa el riesgo recurrente para talasemia mayor en cada gestación (10). Del mismo modo, en α-talasemia el riesgo de formas severas depende de la combinación parental: si ambos padres tienen una deleción α⁰ en cis (–/αα), cada hijo tendrá un 25% de probabilidad de recibir ambas deleciones (–/–), lo que causa hidropesía fetal (9). En cambio, si los padres tienen deleciones α en trans (-α/αα cada uno), prácticamente no tendrán hijos con cuatro genes α delecionados (el riesgo principal sería Hb H disease con 3 genes afectados, en caso de que un hijo herede -α de un padre y -α del otro, dando -α/-α).

Debido a la diversidad genética, también se observan herencias compuestas y moduladores genéticos. Un paciente con heterocigosis compuesta para dos variantes β-talasemia distintas (por ejemplo β⁰/β⁺), tendrá manifestaciones correspondientes a la suma de los efectos de ambas mutaciones. Adicionalmente, la presencia de determinantes genéticos concurrentes puede modificar el fenotipo: la coinherencia de α-talasemia en un niño con β-talasemia mayor puede reducir la severidad, ya que menos cadenas α libres quedan disponibles para precipitar en los eritroblastos (6). Por el contrario, la coinherencia de un gen extra de α-globina (α-triplicación) puede exacerbar la anemia en un portador de β-talasemia (4). Otro modulador conocido del fenotipo β-talasémico es la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH), en la cual polimorfismos que aumentan la producción de cadenas γ (Hb F) atenúan la anemia de β-talasemia al compensar parcialmente la falta de β. Estas interacciones explican por qué dos pacientes con genotipos similares a veces presentan cursos clínicos diferentes (1).

En los casos de talasemia de novo (mutación espontánea no heredada), son más frecuentes en α-talasemia por la mayor extensión génica susceptible a deleciones durante la recombinación meiótica. No obstante, la mayoría de pacientes con talasemia tiene antecedentes familiares en áreas endémicas. La identificación de portadores es crucial para ofrecer consejería genética: se recomienda el tamizaje a familiares en riesgo y en poblaciones con alta prevalencia, de modo que las parejas portadoras sean informadas de sus probabilidades y opciones reproductivas (10). Programas de detección premarital obligatoria se han implementado en algunos países (p. ej., Irán, Chipre, Arabia Saudita) con el fin de reducir nacimientos afectados, aunque generan discusiones éticas sobre la autonomía (10,13).

Factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos

Dado que las talasemias son enfermedades genéticas, el principal factor de riesgo para tener un hijo afectado es ser portador y tener pareja portadora de una mutación en el mismo locus globínico. Por ello, los grupos poblacionales con alta prevalencia de portadores (Mediterráneo, Medio Oriente, Sudeste Asiático, África) históricamente presentan mayor incidencia de formas mayores (10). La consanguinidad en matrimonios aumenta la probabilidad de transmitir alelos recesivos idénticos, elevando el riesgo de hijos con talasemia mayor en ciertas comunidades. Asimismo, la falta de acceso a programas de detección o consejería genética es un factor de riesgo a nivel poblacional, pues en países sin estos programas siguen naciendo muchos niños con talasemia mayor que podrían prevenirse (13). Desde el punto de vista del paciente, los factores que influyen en la severidad del cuadro incluyen la heterogeneidad genética (tipo específico de mutaciones, presencia de moduladores genéticos como HPFH) y factores epigenéticos aún bajo investigación. En fases posteriores de la vida, factores como la adherencia al tratamiento (p. ej., al quelante de hierro) se vuelven críticos en determinar la aparición de complicaciones (3).

En cuanto a la fisiopatología, la base común es un desequilibrio en la producción de globina que lleva a eritropoyesis ineficaz y anemia hemolítica. En la β-talasemia, la falta de cadenas β produce un exceso de cadenas α libres en los precursores eritroides. Estas cadenas α no pareadas son insolubles: se agregan y se depositan en la membrana de los eritroblastos en maduración, provocando daño oxidativo de la membrana, activación de la apoptosis y destrucción prematura de los precursores en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz central) (5). Como resultado, menos del 20% de los eritrocitos que se producen en médula logran salir a la circulación en las β-talasemias mayores, perpetuando la anemia. En la α-talasemia, por el contrario, el defecto es la reducción de cadenas α, generando un exceso de cadenas β (en el periodo postnatal) o γ (vida fetal). Dichos excedentes forman tetrámeros: HbH (β₄) y Hb Bart’s (γ₄), respectivamente, que si bien son solubles inicialmente, son funcionalmente ineficientes para la oxigenación tisular (por su altísima afinidad por el O₂) y además inestables, precipitando dentro de los glóbulos rojos maduros y causándoles hemólisis (5). Así, en la α-talasemia grave coexisten eritropoyesis ineficaz y hemólisis periférica.

Tres procesos explican la anemia de las talasemias: eritropoyesis ineficaz intramedular, hemólisis periférica y en algunos casos secuestro esplénico. La hemólisis se debe a que aquellos eritrocitos que logran madurar presentan membranas dañadas y contenido globínico desequilibrado, haciéndolos rígidos y propensos a ser destruidos en el bazo. La hiperesplenismo secundario puede agravar la anemia al destruir también plaquetas y leucocitos, contribuyendo a trombocitopenia y neutropenia en pacientes con esplenomegalia masiva (5).

Frente a la anemia crónica, el organismo monta una respuesta adaptativa que a su vez tiene consecuencias patogénicas: la hipoxia tisular estimula la producción de eritropoyetina (EPO) en los riñones, lo que induce proliferación de precursores eritroides en la médula ósea (5). Sin embargo, dado el defecto intrínseco de maduración, ese aumento de eritropoyesis es ineficaz y solo empeora la expansión de la masa eritroide medular. La médula ósea se hiperplásica ocupa los espacios medulares y produce expansión ósea cortical: clínicamente se observan deformidades óseas características en formas no tratadas, como el ensanchamiento craneofacial (frente prominente, malar prominente) por hiperplasia de la médula facial, conocido tradicionalmente como facies de ardilla. También huesos largos adelgazados y propensos a fracturas patológicas. La expansión extramedular puede extenderse fuera del esqueleto: en talasemia intermedia especialmente, se forman masas de eritropoyesis extramedular en hígado, bazo, ganglios e incluso regiones paravertebrales, pudiendo comprimir órganos (por ejemplo, masas paravertebrales que causan síntomas neurológicos).

Otro aspecto crucial es el metabolismo del hierro: en condiciones normales la producción de EPO y la absorción intestinal de hierro están reguladas por la hepcidina, una hormona hepática que disminuye cuando hay anemia hipoxémica, para aumentar la absorción de hierro. En las talasemias severas, la anemia persistente mantiene suprimida la síntesis de hepcidina, llevando a una hiperabsorción intestinal de hierro muy por encima de lo necesario (5). Así, incluso sin transfusiones, los pacientes con talasemia intermedia pueden desarrollar sobrecarga de hierro progresiva con los años (3). Esta sobrecarga se suma al hierro introducido por transfusiones crónicas en las talasemias mayores, resultando en depósitos excesivos en órganos vitales (hígado, corazón, glándulas endócrinas). Dado que el organismo no posee un mecanismo activo de excreción del exceso de hierro, éste se acumula como hemosiderina y ferritina en tejidos, y eventualmente forma hierro no ligado a transferrina circulante que cataliza la formación de radicales libres, causando daño oxidativo celular (5). Las consecuencias a largo plazo incluyen fibrosis y disfunción de órganos por hemosiderosis: cardiomiopatía, cirrosis hepática, hipogonadismo y otras endocrinopatías (ver sección de complicaciones).

En resumen, la talasemia produce una anemia crónica por producción ineficiente y destrucción prematura de eritrocitos. El organismo responde con hiperplasia eritroide e incremento de absorción de hierro, procesos que, si bien son intentos compensatorios, acaban generando complicaciones (deformidades óseas, extramedular, hemosiderosis). El balance entre estos mecanismos patológicos determina el fenotipo clínico de cada paciente.

Epidemiología

Las talasemias son consideradas entre las enfermedades genéticas monogénicas más comunes a nivel mundial. Se estima que alrededor del 5% de la población mundial porta algún rasgo genético de hemoglobinopatía (talasemia o anemia de células falciformes), y aproximadamente 1.7% de la población global sería portadora de α o β talasemia (1,10). En términos de incidencia, antes de la implementación de programas preventivos nacían cada año decenas de miles de niños con talasemia severa: datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimaron en 2008 que más de 40.000 bebés nacían anualmente con β-talasemia mayor, de los cuales unos 25.000 correspondían a formas transfusión-dependientes (10). Esta cifra puede incluso ser mayor si se incluyen otras formas (como E/β-talasemia). Estudios epidemiológicos recientes del Global Burden of Disease (GBD) reportaron que en 2021 la prevalencia global de talasemias era de aproximadamente 1.31 millones de casos (16-18 por 100.000 habitantes), con una incidencia anual de ~120.000 casos nuevos (≈1.5 por 100.000 habitantes) (13).

La distribución geográfica muestra un claro patrón histórico ligado a zonas endémicas de malaria: las frecuencias más elevadas de portadores se encuentran en el cinturón del Mediterráneo (sur de Europa, norte de África, Medio Oriente), en el sur de Asia (India, Bangladesh, Pakistán) y Sudeste Asiático, así como en poblaciones de África subsahariana y algunas regiones del Pacífico (10). Por ejemplo, en Chipre la prevalencia de portadores de β-talasemia alcanzaba ~14%, en algunas poblaciones de Cerdeña ~12%, y en Tailandia y otras partes del sudeste asiático la α-talasemia (rasgo) puede afectar a 20-30% de la población (10). Estas altas tasas reflejan la ventaja heterocigota contra la malaria, que permitió la supervivencia y propagación del gen talasémico en dichas zonas.

Con la globalización y las migraciones, las talasemias se han vuelto un problema de salud mundialmente distribuido. Comunidades migrantes de Asia, Oriente Medio y el Mediterráneo han llevado los genes talasémicos a América, Europa del Norte y Oceanía, donde previamente la incidencia era baja (1). Por ello, actualmente países como Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Alemania y Australia atienden poblaciones de pacientes con talasemia, principalmente hijos de inmigrantes, lo que supone nuevos desafíos a sus sistemas de salud (1). La OMS considera a la talasemia un problema importante de salud pública en muchas regiones y la incluye en sus evaluaciones de carga global de enfermedad (10). Sin embargo, la carga exacta está subestimada en indicadores globales como AVISA/DALYs, ya que no refleja plenamente la alta mortalidad en menores de 5 años que ocurre en países de bajos ingresos sin acceso a tratamiento (1). De hecho, las hemoglobinopatías (incluyendo talasemias) contribuyen ~3.4% de la mortalidad global en <5 años, cifra que en África llega a 6-7% de las muertes en esa cohorte (10). En países desarrollados, en cambio, la supervivencia de los pacientes con talasemia mayor ha mejorado dramáticamente (ver sección de pronóstico), dando lugar a una población creciente de adultos y adultos mayores con talasemia, algo prácticamente inexistente décadas atrás. Este envejecimiento de la población con talasemia en entornos con buen tratamiento trae consigo nuevas consideraciones sobre complicaciones crónicas y calidad de vida (13).

La epidemiología de las talasemias también ha sido impactada por las intervenciones preventivas. Varios países con alta prevalencia han implementado programas de tamizaje y consejo genético que han reducido sustancialmente los nacimientos de niños afectados. Un ejemplo notable es Chipre, donde un programa nacional iniciado en la década de 1970 (educación, cribado prematrimonial y diagnóstico prenatal) logró disminuir la tasa de nacimientos con β-talasemia mayor de 1 en 158 nacimientos a prácticamente cero en la actualidad (13). Entre 1974 y 1979, Chipre pasó de registrar 51 nacimientos de niños con talasemia mayor en un año a solo 8 nacimientos, gracias al cribado obligatorio y la opción de interrupción de embarazo en parejas de alto riesgo (13). Programas similares en Italia, Grecia y otras partes del Mediterráneo también redujeron drásticamente la incidencia de la enfermedad. En países como Irán y Arabia Saudita, el cribado prematrimonial es obligatorio por ley para las parejas; aunque las parejas portadoras mantienen el derecho a casarse, esta política busca informarles de los riesgos y opciones (como diagnóstico prenatal) y ha empezado a mostrar reducciones en la incidencia, aunque más lentas donde la terminación del embarazo enfrenta barreras culturales o legales (13).

En resumen, la distribución de las talasemias refleja una historia evolutiva (resistencia a la malaria) y las tendencias actuales están determinadas tanto por la migración de poblaciones como por el éxito variable de los programas de prevención en diferentes países. Las proyecciones sugieren que en ausencia de prevención, el número absoluto de pacientes con talasemia podría aumentar en regiones en desarrollo debido al crecimiento poblacional; sin embargo, con la expansión de programas de detección genética y nuevas terapias curativas (como trasplante y terapia génica), es posible que la carga de enfermedad se estabilice o disminuya en las próximas décadas.

Manifestaciones clínicas según la gravedad

Las manifestaciones clínicas de las talasemias dependen de la gravedad de la anemia y de la compensación fisiológica, situándose en un espectro continuo. Se describen cuatro categorías clínicas principales:

Portador asintomático (estado silente)

Individuos con alteraciones genéticas mínimas (por ejemplo, deleción de 1 gen α: -α/αα, o ciertas mutaciones β muy leves denominadas “silentes”). No presentan síntomas ni anemia, y el hemograma es prácticamente normal o con microcitosis muy discreta. Sólo se detectan mediante estudios familiares o genéticos. Desde el punto de vista clínico, son saludables; su importancia radica en la transmisión genética. En α-talasemia, el portador de un solo gen delecionado (-α/αα) puede transmitir esa deleción; dos portadores silenciosos de α que conceban juntos podrían tener hijos con rasgo α-talasemia o incluso Hb H si las deleciones se heredan en trans. En β-talasemia, las mutaciones “silentes” (β⁺⁺), como la -101 C>T en la región promotora, no causan anemia significativa pero pueden en combinación con otra mutación llevar a un rasgo leve.

Talasemia menor (rasgo talasémico)

Estos individuos (heterocigotos para β-talasemia, o deleción de 2 genes α) suelen cursar con anemia leve, bien tolerada y con frecuencia descubierta incidentalmente. Un típico portador de β-talasemia menor puede presentar hemoglobina ligeramente disminuida (por ej. 10–12 g/dL), con glóbulos rojos microcíticos (VCM bajo ~65–75 fL) e hipocrómicos, pero con conteo de eritrocitos normal o elevado (rasgo característico, dado que la médula compensa produciendo más eritrocitos pequeños) (11). Clínicamente están asintomáticos o pueden referir cansancio leve. No hay alteraciones en el crecimiento ni en el desarrollo. En el examen físico, a veces se halla esplenomegalia leve (bazo apenas palpable) en algunos portadores, pero no siempre. La talasemia menor no produce ictericia, ni deformidades óseas, ni requerimientos transfusionales. Un hallazgo frecuente es la resistencia a la terapia con hierro: a diferencia de la anemia ferropénica, en el rasgo talasémico la administración de hierro no corrige la anemia (a menos que coexistiera deficiencia de hierro, lo cual debe descartarse). De hecho, es importante evitar suplementos de hierro innecesarios en estos pacientes (11). Las mujeres portadoras pueden tener anemia algo más acentuada durante el embarazo, pero usualmente no precisan más que control hematológico y ácido fólico. El rasgo talasémico debe diferenciarse de otras causas de microcitosis benigna (por ejemplo, anemia por inflamación leve). En α-talasemia rasgo (–α/–α o –/αα), el cuadro es muy parecido: microcitosis con o sin anemia leve. Muchas personas con rasgo α son clínicamente normales y la alteración se detecta a veces erróneamente como “rasgos talasémicos” en un hemograma de rutina. Un dato llamativo es que los portadores de talasemia suelen tener un índice de Mentzer (MCV/RBC) bajo (<13), indicando microcitosis desproporcionada al grado de anemia, a diferencia de la deficiencia de hierro (índice >13). En general, la talasemia menor confiere expectativa de vida normal y ausencia de complicaciones médicas asociadas (11).

Talasemia intermedia

Corresponde a los casos moderados, situados entre el rasgo asintomático y las formas mayores transfusión-dependientes. Los pacientes con talasemia intermedia (sean β o α) presentan anemia crónica de grado moderado (Hb típicamente 7–10 g/dL) que causa síntomas clínicos variables. A diferencia de la talasemia mayor, estos pacientes no requieren transfusiones regulares para sobrevivir, aunque pueden necesitarlas en ciertas circunstancias. Un niño con β-talasemia intermedia puede crecer y desarrollarse aceptablemente sin transfusiones sistemáticas, aunque con hemoglobinopatía moderada que le ocasiona cierta palidez, fatiga y baja tolerancia al ejercicio. Conforme avanza la edad, la anemia crónica puede llevar a retraso en el crecimiento (estatura algo baja en la adolescencia) y pubertad tardía (debido a la combinación de estrés crónico y posible hipogonadismo por hierro). El hígado y bazo se agrandan por la hematopoyesis extramedular; muchos desarrollan esplenomegalia significativa (bazo palpable a varios centímetros del reborde costal). La hiperactividad medular puede provocar deformidades óseas similares a las de la talasemia mayor pero menos pronunciadas (ensanchamiento malar moderado, frontal leve). La hemólisis crónica suele reflejarse en ictericia leve (bilirrubina algo elevada) y un alto riesgo de colelitiasis (cálculos biliares de pigmento) en la vida adulta por la producción constante de bilirrubina. Unas complicaciones peculiares de la talasemia intermedia, especialmente en pacientes esplenectomizados, son la trombosis y la hipertensión pulmonar. Debido a la hemólisis intravascular y al estado de hipercoagulabilidad, estos pacientes pueden sufrir trombosis venosas en piernas o incluso ictus en edades jóvenes, así como hipertensión pulmonar por fenómenos tromboembólicos y disfunción endotelial. Se ha reportado incidencia de eventos trombóticos en ~4–5% de pacientes con talasemia intermedia, particularmente en aquellos sin bazo (14). Por lo tanto, aunque la talasemia intermedia no requiere transfusiones constantes, no está libre de complicaciones y con frecuencia en la edad adulta algunos pacientes acaban recibiendo transfusiones intermitentes para mitigar síntomas o prevenir complicaciones (ej. transfundir en el embarazo para soportar la gestación). La α-talasemia intermedia clásica es la enfermedad de Hemoglobina H (HbH), (deleción de 3 genes α), que clínicamente se asemeja a una talasemia intermedia leve: anemia en torno a 8–10 g/dL, esplenomegalia leve-moderada, ictericia discreta, crisis hemolíticas durante infecciones o estrés oxidativo, pero generalmente sin requerir transfusiones crónicas (9). Algunos individuos con HbH pueden llevar vida casi normal con cuidados mínimos, mientras que otros más sintomáticos se benefician de transfusiones ocasionales.

Talasemia mayor

Es la forma clínica más grave, típicamente manifestada en edad pediátrica temprana y que requiere transfusiones regulares para sostener la vida. En β-talasemia mayor (anemia de Cooley), los lactantes parecen sanos al nacer (gracias a la HbF), pero alrededor de los 5-6 meses comienzan con palidez intensa, irritabilidad, pobre ganancia ponderal y luego distensión abdominal por hepatoesplenomegalia creciente (4). Sin transfusiones, desarrollan anemia profunda (Hb <6–7 g/dL) que conduce a marcada disnea, taquicardia, retraso del crecimiento, infecciones recurrentes y deformidades óseas por expansión medular (cráneo aumentado de tamaño, mejillas prominentes, puente nasal aplanado por hipertrofia maxilar). La cara característica ha sido descrita clásicamente como facies talasémica (frente abombada y huesos faciales hipertrofiados). La esplenomegalia puede ser masiva, agravando la anemia por secuestro de eritrocitos, hasta el punto que muchos pacientes en la era pre-quelantes eran sometidos a esplenectomía en la infancia para mejorar las cifras hemáticas. Si no se transfunden, estos niños generalmente mueren en los primeros años de vida por anemia severa e insuficiencia cardíaca de alto gasto o infecciones. Por ello, la instauración de transfusiones crónicas desde temprano cambia radicalmente el cuadro: con transfusiones mensuales los niños con talasemia mayor pueden crecer y desarrollarse casi normalmente durante la niñez. Sin embargo, la terapia transfusional conlleva la acumulación de hierro, que si no es manejada causa manifestaciones en la adolescencia: hiperpigmentación cutánea (bronceado por hemocromatosis), falla del desarrollo puberal (hipogonadismo hipogonadotrófico por depósito de hierro en hipófisis), diabetes mellitus (por siderosis pancreática), hipotiroidismo e hipoparatiroidismo, y complicación más temida: cardiomiopatía por sobrecarga de hierro que se manifiesta con arritmias y cardiomegalia llevando a insuficiencia cardíaca en la segunda o tercera década (15). Antiguamente, la mayoría de pacientes con talasemia mayor moría en la adolescencia o juventud por fallo cardíaco secundario a hemosiderosis, o por infecciones severas (muchos contrajeron hepatitis por transfusiones antes de 1990, desarrollando cirrosis y riesgo de hepatocarcinoma). En la actualidad, con el uso de quelantes de hierro efectivos, las complicaciones endocrinas y cardíacas se pueden retrasar o prevenir, permitiendo que pacientes con talasemia mayor alcancen la edad adulta avanzada (ver Pronóstico). No obstante, incluso con buen control, muchos adultos jóvenes presentan alguna secuela: por ejemplo, baja talla o infertilidad por daños endocrinos antes de iniciar tratamiento óptimo, osteoporosis por hipogonadismo prolongado, etc. En el examen físico de un paciente adulto con talasemia mayor que creció sin suficiente quelación, suelen observarse: baja estatura, facies característica, cicatrices hipercrómicas (por excesos de hierro y endocrinopatías), esplenectomía (cicatriz quirúrgica en cuadrante superior izquierdo), signos de insuficiencia cardíaca o arritmias, y múltiples cambios derivados de tratamientos (hemosiderosis cutánea, deformidad en sitios de infusión de deferoxamina, etc.).

La α-talasemia mayor (hidrops fetalis por deleción –/–) de genes α se manifiesta incluso más precozmente: en la vida fetal con hidropesía (edemas generalizados, derrames serosos), anemia severa e hipoxia intrauterina. Sin intervención, los fetos típicamente mueren in útero en el tercer trimestre o nacen mortinatos con severo edema y organomegalia (9). Las pocas experiencias de tratamiento han involucrado transfusiones intrauterinas para lograr que el feto llegue a término; los sobrevivientes requerirán transfusiones crónicas postnatales de por vida, asemejándose a una β-talasemia mayor en su manejo (9). Debido al riesgo materno (preeclampsia, hemorragia) y al mal pronóstico fetal, en general se opta por diagnóstico prenatal y terminación del embarazo en hidropesía por talasemia, más que intentar llevar el embarazo a término.

Impacto en el desarrollo físico, metabólico y cardiovascular

En las formas mayores no tratadas adecuadamente, la combinación de anemia crónica e hipoxemia, sobrecarga de hierro y hiperactividad medular afecta múltiples sistemas. El crecimiento físico suele estar comprometido: los niños con anemia crónica tienen baja talla y retraso ponderal, exacerbado por hipogonadismo (falla puberal) en la adolescencia por depósito de hierro en hipófisis (15). El desarrollo puberal se ve retrasado o ausente en muchos pacientes con sobrecarga férrica (hipogonadismo hipogonadotrófico); sin terapia, la mayoría de varones con talasemia mayor presentan ausencia de desarrollo testicular, y en mujeres amenorrea primaria, a menos que se realice reposición hormonal. Metabólicamente, la diabetes mellitus es una complicación frecuente en adultos jóvenes con talasemia mayor debido a la toxicidad del hierro en el páncreas endocrino (15). También pueden sufrir hipotiroidismo, hipoparatiroidismo y disfunción hipofisaria (infertilidad). En cuanto al sistema cardiovascular, los pacientes con anemia severa no transfundida desarrollan hipertrofia cardíaca y insuficiencia cardíaca de alto gasto desde la infancia (taquicardia, cardiomegalia por demanda elevada de débito). Más adelante, la miocardiopatía dilatada secundaria a la hemosiderosis miocárdica se vuelve la principal amenaza: arritmias (flutter/fibrilación auricular, taquicardias ventriculares) y fallo cardíaco congestivo son la principal causa de muerte en talasemia mayor mal controlada (15). Adicionalmente, la anemia crónica y hemólisis contribuyen a hipertensión pulmonar en algunos pacientes, agregando disnea y limitación al ejercicio. El sistema osteoarticular sufre osteoporosis temprana por combinación de expansión medular (que erosiona la cortical ósea), deficiencias hormonales (hipogonadismo) y toxicidad directa del hierro en los huesos; son comunes las fracturas vertebrales o de cuello femoral en adultos talasémicos si no reciben tratamiento osteoprotector. Finalmente, la calidad de vida global de los pacientes con talasemia mayor depende en gran medida de la eficacia del tratamiento: con régimen transfusional y quelación adecuados, muchos niños tienen un desarrollo cercano a lo normal, pueden asistir a la escuela y realizar actividades habituales. Sin embargo, estudios han mostrado que incluso en condiciones óptimas, los pacientes con talasemia transfusional tienen puntajes de calidad de vida inferiores a la población general, especialmente en dimensiones físicas (energía, vitalidad) y emocionales, reflejando la carga de la enfermedad crónica (16).

En resumen, las manifestaciones clínicas abarcan desde la completa ausencia de síntomas en portadores silenciosos, hasta una anemia hemolítica severa con secuelas multiorgánicas en la talasemia mayor. El diagnóstico temprano y el manejo óptimo (transfusiones, quelación, etc.) pueden atenuar muchas de estas manifestaciones, permitiendo un crecimiento infantil y adolescencia relativamente normales y previniendo las deformidades óseas y complicaciones más serias.

Diagnóstico

El diagnóstico de las talasemias se basa en una combinación de hallazgos clínicos, pruebas de laboratorio hematológico y estudios especializados (electroforesis de hemoglobina, análisis genético). Dado que las talasemias son causas hereditarias de anemia microcítica, su evaluación diferencial inicial incluye descartar la deficiencia de hierro y otras anemias microcíticas.

Exámenes de laboratorio generales

El hemograma típico en talasemia muestra hemoglobina baja en grado variable, microcitosis (volumen corpuscular medio, VCM, reducido) y hipocromía (CHCM baja). Un dato característico es que el recuento de glóbulos rojos (RBC) suele estar normal o elevado pese a la anemia, reflejando la intensa eritropoyesis medular: en la deficiencia de hierro, en cambio, el RBC está reducido de forma proporcional a la anemia. Indices eritrocitarios como el índice de Mentzer (VCM/RBC) ayudan a diferenciar: en talasemia menor suele ser <13, mientras en ferropenia >13 (11). En el frotis de sangre periférica se observan poiquilocitosis (formas variadas), con presencia de células diana (codocitos) frecuentemente, así como microcitos y hipocromía marcadas. También pueden aparecer punteados basófilos en eritrocitos, especialmente en β-talasemia, por la precipitación de cadenas libres. En talasemia mayor, el frotis es francamente anormal con anisopoiquilocitosis severa, eritroblastos circulantes (normoblastemia), fragmentos eritrocitarios y células en diana. El recuento de reticulocitos suele estar normal o moderadamente elevado, indicando que la médula está produciendo pero ineficazmente (a diferencia de una anemia hemolítica pura donde los reticulocitos están muy elevados). Los niveles de hierro sérico, ferritina y capacidad de fijación suelen ser normales o altos en talasemia (no hay deficiencia de hierro primaria; incluso puede haber sobrecarga por absorción aumentada), lo que ayuda a diferenciar de la anemia ferropénica (11).

Electroforesis de hemoglobina (Hb) y HPLC

La caracterización de las fracciones de hemoglobina es fundamental en el diagnóstico de β-talasemia. En portadores de β-talasemia menor, el patrón típico es HbA2 elevada (>3.5%) acompañado de un ligero aumento de HbF (2-5%) (17). Por ejemplo, un heterocigoto β clásico puede mostrar ~55-90% HbA, 4-8% HbA2 y 2-5% HbF en la electroforesis de adulto, cifras diagnósticas ya que en persona normal HbA2 es ~2-3% y HbF <1%. La elevación de HbA2 es el marcador bioquímico más consistente de rasgo β-talasémico, debido a que la reducción de cadenas β promueve el incremento compensatorio de la δ (componente de HbA2). En la β-talasemia intermedia o mayor, la electroforesis en un niño de ~1 año ya mostrará ausencia o marcada disminución de HbA, con predominio de HbF (que puede constituir 50-95% de la hemoglobina total) y HbA2 elevada >4% (17). En la β-talasemia mayor (β⁰/β⁰), la hemoglobina es casi exclusivamente HbF con un poco de HbA2, y 0% de HbA adulta. En formas β⁺ severas puede haber algo de HbA (p. ej. 10-30%) pero de todos modos predomina HbF. Este perfil electroforético ayuda a confirmar la sospecha clínica.

En contraste, en las α-talasemias la electroforesis convencional de Hb adulta suele ser normal en los portadores y en la α-talasemia, ya que la proporción de HbA, A2 y F no cambia significativamente. Una pista indirecta en α-talasemia puede ser una HbA2 normal-baja en un contexto de microcitosis (a diferencia de la HbA2 alta de β-talasemia). En la enfermedad de HbH (α-talasemia con 3 genes afectados), la electroforesis estándar puede mostrar una fracción rápida que corresponde a HbH (β₄) de alrededor de 5-30% y en el recién nacido se detecta elevación de Hb Bart’s (γ₄) en el cordón umbilical. De hecho, la detección de Hb Bart’s en el periodo neonatal (>5-10% en sangre de cordón) es un indicador útil de α-talasemia significativa. Herramientas como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) cumplen funciones similares a la electroforesis.

Pruebas especiales

En casos complejos, puede emplearse el test de inclusiones de HbH con brillantes de cresilo para diagnosticar HbH disease o portadores α⁰. La prueba de solubilidad de HbH puede detectar cantidades pequeñas de HbH.

Estudios moleculares

La confirmación definitiva se logra mediante el análisis genético. En la β-talasemia, la secuenciación del gen HBB (Sanger o NGS) detecta la mayoría de las mutaciones puntuales (18). Se complementa con técnicas para buscar deleciones (MLPA, PCR cuantitativa). A menudo se usan paneles de genotipado dirigido para mutaciones frecuentes según origen étnico. En α-talasemia, se buscan primero las deleciones comunes (PCR gap, MLPA) en HBA1/HBA2 (7). Si son negativas, se secuencia para mutaciones puntuales. El análisis molecular es crucial para el asesoramiento genético.

Diagnóstico prenatal

Se ofrece a parejas de alto riesgo. Se realiza biopsia de vellosidades coriónicas (10-12 semanas) o amniocentesis (~15-16 semanas) para obtener ADN fetal y estudiar las mutaciones parentales (10). El diagnóstico prenatal no invasivo (ADN fetal libre en sangre materna) está en investigación (7). El diagnóstico genético preimplantacional (PGD) con FIV es una alternativa para evitar la interrupción del embarazo.

Diagnóstico diferencial

Incluye principalmente otras causas de anemia microcítica:

Anemia ferropénica: Diferenciada por ferritina baja, hierro bajo, TIBC alta, índice de Mentzer >13. Pueden coexistir.
Anemia sideroblástica congénita: Rara, ferritina alta, sideroblastos en anillo en médula.
Hemoglobinopatías estructurales (ej. Hb E): Causan microcitosis. Hb E/β-talasemia es común en SE asiático. Electroforesis especializada diferencia Hb E.
Anemia de enfermedad crónica: Microcitosis leve, ferritina normal-alta, contexto clínico.
Hidropesía fetal no talasémica: Infecciones congénitas, malformaciones. Hb Bart’s >80% orienta a α-talasemia mayor (9).

La historia familiar, etnia y pruebas de laboratorio (perfil férrico, electroforesis) suelen permitir la diferenciación.

Manejo clínico y opciones terapéuticas

El manejo varía según la severidad, desde ningún tratamiento hasta terapia intensiva. Los objetivos son corregir la anemia, prevenir la sobrecarga de hierro y manejar complicaciones.

Transfusiones sanguíneas

Piedra angular en talasemia mayor. Se inician en la infancia para mantener Hb >9–10 g/dL pre-transfusión, previniendo complicaciones de la anemia crónica y suprimiendo la eritropoyesis ineficaz (11). Se usan concentrados de glóbulos rojos leucorreducidos cada 2-5 semanas. Se requiere compatibilidad para evitar aloanticuerpos y seguridad infecciosa. Complicaciones: hemosiderosis, reacciones febriles/alérgicas, aloimmunización.

Quelación de hierro

Esencial para prevenir la toxicidad por hierro acumulado de las transfusiones. Se inicia tras 10-20 transfusiones o ferritina >1000 ng/mL. Opciones:

Desferoxamina (DFO): Infusión subcutánea lenta (8-12h, 5-7 noches/semana). Efectiva pero incómoda. Requiere monitoreo auditivo y visual.
Deferiprona (DFP): Oral, 3 veces/día. Útil para hierro cardíaco. Riesgo de neutropenia (requiere hemogramas semanales).
Deferasirox (DFX): Oral, 1 vez/día. Primera línea por comodidad. Requiere monitoreo renal y hepático.

El monitoreo incluye ferritina y RMN T2* de hígado y corazón. La adherencia es crucial para la supervivencia (15).

Modulación de la eritropoyesis (Luspatercept)

Luspatercept es un agente estimulador de la maduración eritroide (trampa de ligando TGF-β) aprobado para adultos con β-talasemia dependiente de transfusiones. Reduce la necesidad transfusional en un porcentaje significativo de pacientes (19). Se administra subcutáneamente cada 3 semanas. También se investiga en NTDT.

Hidroxiurea

Aumenta la HbF. Usado en anemia falciforme y a veces en talasemia intermedia para mejorar la anemia. Respuesta variable. Se considera en TI para posponer transfusiones.

Esplenectomía

Reservada para casos con hiperesplenismo severo que aumenta mucho los requerimientos transfusionales o causa citopenias graves (4). Se pospone idealmente hasta >5 años. Requiere vacunas y a veces profilaxis antibiótica. Aumenta riesgo de sepsis y trombosis. Menos común hoy día.

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH)

Única cura establecida. El trasplante alogénico (alo-TPH), especialmente de hermano HLA idéntico en niños, tiene altas tasas de curación (>80-90%) (20). Conlleva riesgos (mortalidad, EICH, infecciones, rechazo). Se reserva para pacientes jóvenes en buen estado. Donantes alternativos (haploidéntico, no relacionado) se usan con técnicas modernas pero con resultados algo inferiores. Decisión individualizada en centros expertos.

Terapias génicas avanzadas

Opciones emergentes:

Terapia génica ex vivo con vector lentiviral (Betibeglogene autotemcel / Zynteglo): Aprobada en Europa y EEUU para β-talasemia TDT (21). Consiste en modificar las células madre del propio paciente para insertar un gen β-globina funcional. Logra independencia transfusional en ~85-90% de pacientes (genotipos no β⁰/β⁰) y reducción significativa en β⁰/β⁰ (21). Riesgos asociados a quimio mieloablativa y teóricos a largo plazo. Muy costosa.
Edición génica (CRISPR/Cas9): Ensayos clínicos iniciales (ej. exa-cel) para reactivar HbF (editando BCL11A) muestran resultados prometedores, logrando independencia transfusional en casi todos los pacientes tratados (22). Aún experimental pero podría ser una futura opción curativa.

Otros cuidados y tratamientos complementarios

Suplementos de ácido fólico. Nutrición adecuada. Evitar factores desencadenantes de hemólisis en TI. Vigilancia y tratamiento de complicaciones cardíacas, óseas (calcio, vit D, bisfosfonatos), endocrinas (terapia hormonal, manejo de diabetes). Manejo de embarazo de alto riesgo. Abordaje multidisciplinario.

Pronóstico y complicaciones asociadas

El pronóstico ha mejorado drásticamente. Con tratamiento óptimo (transfusiones, quelación, monitoreo T2*), la supervivencia en talasemia mayor supera los 40-50 años en países desarrollados (15, 20). Sin embargo, en regiones con recursos limitados, la mortalidad sigue siendo alta. La sobrecarga de hierro es la principal causa de morbilidad y mortalidad.

Complicaciones asociadas a la sobrecarga de hierro

Cardíacas: Miocardiopatía dilatada, arritmias, insuficiencia cardíaca. Principal causa de muerte si la quelación es inadecuada (15). El monitoreo con RMN T2* es clave.
Endocrinas: Muy frecuentes. Hipogonadismo (40-50%), diabetes (10-20%), hipotiroidismo (~10%), hipoparatiroidismo (~10%). Requieren terapia de reemplazo y manejo específico.
Hepáticas: Hepatopatía crónica, fibrosis, cirrosis (especialmente si hubo hepatitis C). Riesgo de hepatocarcinoma en cirróticos.
Óseas: Osteoporosis/osteopenia casi universal en adultos. Riesgo de fracturas. Requiere monitoreo (densitometría) y tratamiento (Ca, Vit D, bisfosfonatos).

Otras complicaciones

Esplénicas: Hipersplenismo en no esplenectomizados. Tras esplenectomía: riesgo de sepsis y trombosis.
Infecciosas: Riesgo aumentado post-esplenectomía. Susceptibilidad a Yersinia y Mucor con DFO.
Calidad de vida: Afectada por la cronicidad, tratamientos, limitaciones físicas y estrés psicológico (16).

Seguimiento a largo plazo

Requiere controles multidisciplinarios periódicos de por vida: hematología, RMN de hierro, cardiología, endocrinología, hepatología, densitometría ósea, oftalmología, audiología, odontología. Protocolos estandarizados mejoran resultados.

La mortalidad actual en centros con buena atención se asocia a complicaciones cardíacas (mala adherencia), cirrosis o neoplasias. Las terapias génicas prometen mejorar el pronóstico futuro.

Aspectos psicosociales y consideraciones éticas

La talasemia severa impacta significativamente la esfera psicosocial del paciente y la familia. El manejo crónico genera estrés, ansiedad y depresión (3, 16). Las visitas hospitalarias frecuentes y los tratamientos interfieren con la vida normal. Problemas de autoimagen (baja estatura, retraso puberal) pueden afectar la autoestima y relaciones sociales, especialmente en adolescentes (16). Las familias enfrentan cargas emocionales y financieras. El apoyo psicosocial integrado (psicólogos, trabajadores sociales) es crucial. La transición a la vida adulta requiere fomentar la adherencia y autonomía. Asociaciones de pacientes ofrecen apoyo vital.

Consideraciones éticas y reproductivas

Tamizaje poblacional y prenatal: Efectivo para reducir incidencia (13). El cribado premarital obligatorio plantea dilemas sobre autonomía y estigma. Se busca equilibrio entre bien común y derechos individuales.
Diagnóstico prenatal y aborto selectivo: Opción estándar en muchos países. Decisión difícil para los padres, influenciada por factores culturales/religiosos. Requiere información balanceada y decisión voluntaria. Restricciones legales generan inequidades.
Diagnóstico preimplantacional (PGD): Alternativa para evitar aborto. Conlleva debate sobre selección de embriones (“eugenesia”). Generalmente aceptado para enfermedades graves. Incluye la posibilidad de seleccionar “bebés salvadores” HLA compatibles (éticamente permisible con condiciones).
Acceso a tratamientos avanzados: Terapias génicas muy costosas plantean problemas de justicia distributiva y equidad global. Esfuerzos necesarios para asegurar acceso universal a tratamientos básicos (transfusiones, quelantes).
Cultura y estigma: En algunas sociedades, la enfermedad hereditaria conlleva estigma. Importancia de trabajar con comunidades para educar y evitar culpabilización.

En conclusión, el manejo integral debe incluir apoyo psicosocial, consejería genética, y políticas de salud pública justas. Un enfoque centrado en el paciente, culturalmente sensible y multidisciplinario es clave para mejorar la calidad de vida y el pronóstico. El empoderamiento del paciente es fundamental.

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Escrito por: jader.vasque

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